Inhaleret forstøvet S(+)-ketamin til postoperativ analgesi

Introduktion

Siden først beskrevet i 1965 1 har phencyclidinderivatet ketamin [(RS)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexanon] vundet udbredt anvendelse som bedøvelsesmiddel, beroligende og smertestillende middel. 2 Der er nogle beviser for, at ketamin også kan have antidepressive virkninger. 3 I anæstesidoser producerer ketamin dissociativ anæstesi med lav respiratorisk eller kredsløbsdepressiv virkning. Derfor er det det optimale bedøvelsesmiddel f.eks. hos hæmodynamisk kompromitterede patienter, eller når minimal respirationsdepression er ønskelig under induktion af anæstesi, f.eks. i akutplejen. 2 På trods af dette har negative psykomimetiske virkninger såsom hallucinationer og initialt observerede effekter på intrakranielt tryk (ICP) begrænset brugen af ​​ketamin uden yderligere sedation eller hos patienter med neurologisk skade. 4 Stigende evidens understøtter imidlertid forestillingen om, at ketamin - under kontrolleret ventilation - sikkert kan anvendes til patienter med neurotrauma 5, og at de negative psykometriske bivirkninger er mindre udtalte med S(+)-enantiomeren. 6,7

Begge chirale former for ketamin modulerer nociception hovedsageligt via inhibering af N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptoraktivering. 8 Analgetisk effekt er også relateret til modulering af signalering via nitrogenoxid (NO) syntasehæmning 4,9, monoamin 10,11 og muskarin 12 neurotransmission og µ-, δ- og κ-opiatreceptoragonisme 13.

Det er blevet observeret, at S(+)-ketamin udøver en analgetisk virkning to-fire gange den af ​​racemisk ketamin 17 eller R(-)-isomeren 18 alene. Selvom observationer vedrørende uønskede psykometriske effekter med equianalgetiske doser af S(+)-enantiomeren og racemisk ketamin går ind for S(+)-ketamin 6,7 eller kontroversielle 17,18, ser det ud til, at den overlegne styrke 17 og kortere varighed med effekt 19 af S(+)-ketamin muliggør lettere dosering og titrering.

Ketamin er blevet administreret via intravenøs, intramuskulær, subkutan, rektal, oral, transdermal, intranasal, sublingual, transmukosal, epidural, intrathecal og intraartikulær vej. 20-30 Efter intravenøs administration er biotilgængeligheden 90 %, og maksimal anæstetisk effekt observeres efter 1 til 5 minutter. 2 Parenteral administration resulterer i mere effektiv analgesi på grund af undgåelse af first-pass metabolisme i leveren til det mindre potente norketamin, men på den anden side kan oral administration resultere i færre psykometriske bivirkninger, da norketamin ikke udøver hallucinogene egenskaber. 2 Farmakokinetiske egenskaber af inhaleret ketamin er ikke blevet undersøgt officielt, men en af ​​vores forskere har testet forstøvet ketamin på sig selv med gentagen smertefuld stimulus og overvågning anvendt. Baseret på dette eksperiment anslås smertestillende virkning groft at begynde om 3 minutter.

Ketamin metaboliseres i leveren via cytochrom (CYP2B6, CYP3A4 og CYP2C9)-enzymveje. 14,15 En aktiv metabolit af ketamin - norketamin - har en styrke på cirka en tredjedel af ketamins. Ketaminmetabolitter udskilles renalt med en eliminationshalveringstid på ca. 2-3 timer. 16

Ketamin er blevet brugt med succes til at behandle akutte smerter i intranasal form. Undersøgelser i præhospitale og akutte afdelinger har konkluderet, at nasalt administreret ketamin giver hurtig og effektiv smertelindring. Ketamin blev godt tolereret i disse undersøgelser, bivirkninger var forbigående og krævede ikke behandling. 36,37 Resultaterne er lovende, men nasal administration har også sine vanskeligheder. Intranasal administration irriterer næseslimhinden og forårsager ubehag. Overdreven slimproduktion, næseblod eller ødelæggelse af næseslimhinden reducerer effektiviteten af ​​et lægemiddel givet intranasalt. Administration i forstøvet, inhaleret form kunne give uden disse problemer, men med samme fordele som ved intranasal administration.

Tidligt er det blevet observeret, at ketamin har bronkodilaterende virkninger. 32 Ketamin øger pulmonal compliance, mindsker luftvejsmodstand og bronkospasme, højst sandsynligt ved at øge katekolaminfrigivelsen, hvilket øger ß2-adrenerg stimulation og desuden ved at hæmme vagal stimulation. 32,33

Inhaleret forstøvet ketamin er blevet undersøgt i en dyreforsøgsmodel til behandling af allergen-induceret hyperreaktivitet og inflammation i luftvejene. 34 I denne undersøgelse blev alveolær ketamin observeret at undertrykke allergen-medieret luftvejshyperreaktivitet og luftvejsinflammation. I en anden eksperimentel undersøgelse reducerede anvendelsen af ​​S(+)-ketamin i væskeinstillerede lunger fra bedøvede rotter alveolær væskeclearance ved at reducere amilorid-følsom transepitelial Na+-transport. 35

I øjeblikket er der ingen humane undersøgelser af brugen af ​​ketamin som analgetikum i forstøvet, inhaleret form.

Mål

Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere, om forstøvet S(+)-ketamin har potentiale som et analgetikum, der omgår first-pass metabolisme og uden behov for intravenøs adgang. Sekundært mål er at vurdere varigheden af ​​analgesi opnået med forstøvet S-ketamin. For det tredje er målet at evaluere, om inhaleret forstøvet ketamin nedsætter behovet for redningsanalgesi under PACU-behandling.

Vores hypotese er, at inhaleret ketamin giver smertelindring, hvilket vil blive observeret som lavere numerisk vurderingsskala (NRS) værdier efter ketaminadministration.

materialer og metoder

Emner

Forsøgspersonerne rekrutteres blandt patienter, der kommer til et kirurgisk indgreb (ortopædisk, gastrointestinal, plastik- eller urologisk kirurgi) og har behov for yderligere observation på postoperativ afdeling (PACU).

Det blev beregnet, at en stikprøvestørrelse på 8 forsøgspersoner pr. gruppe ville være nødvendig for at opnå en statistisk styrke på 80 % og detektere en forskel på 3 enheder i NRS-værdier med standardafvigelse på 2 enheder og type I fejl på 5 %. For at forberede sig på eventuelt frafald vil der blive rekrutteret i alt 20 forsøgspersoner (10 i hver gruppe).

Inklusionskriterier

• han-
• 18-65 år
• PACU-pleje efter generel anæstesi

Eksklusionskriterier

• kvinde
• astma
• kronisk obstruktiv lungesygdom
• diabetes mellitus
• ustabil angina pectoris
• højt intrakranielt tryk
• forhøjet intraokulært tryk
• neurokirurgi
• epidural eller spinal analgesi
• historie med langvarig smertetilstand
• dårligt samarbejde

Forskningsmetoder

Studiet vil blive udført som et dobbeltblindt placebokontrolleret krydsforsøg. Et crossover-design er valgt for at reducere forekomsten af ​​forstyrrende faktorer.

Når patienterne ankommer til PACU, vil overvågning blive påbegyndt. Ikke-invasivt blodtryk (NIBP), iltmætning i blodet (SpO2), 3-aflednings elektrokardiogram (EKG), respirationsfrekvens og Glasgow Coma Scale (GCS) vil blive overvåget og registreret med 3 minutters intervaller gennem hele protokollen, ellers hvert 15. minut . Forsøgspersonerne vil blive observeret for ændringer i neuropsykologisk status, herunder adfærd, sensorisk perception og pupilstatus. Også åndedrætsmønstre og spytudskillelse vil blive observeret. Peak expiratory flow (PEF) vil blive målt før og inden for 5 minutter efter eksponering for undersøgelseslægemidler.

Patienterne vil modtage enten forstøvet placebo (dvs. saltvand) eller ketamin (Ketanest-S), når de kræver smertelindring i PACU. Dosering af ketamin er 1 mg/kg 36. Patienterne vil blive randomiseret i to grupper, således at den anden gruppes første inhalation indeholder ketamin og anden inhalation placebo og i modsat rækkefølge. Hverken forsøgspersonerne eller forskerne ved, i hvilken rækkefølge præparater indgives. En person, der ikke er involveret i undersøgelsen, vil forberede lægemidler på forhånd og mærke dem med A eller B. Rækkefølgen af ​​præparater bestemmes ved hjælp af sekventielt nummererede, forseglede uigennemsigtige kuverter, der indeholder den rækkefølge, præparaterne gives i (enten A B eller B A). Konvolutten vil blive åbnet, når patienten ankommer til PACU.

Inhalationer vil blive givet sekventielt, når patienten beder om smertestillende medicin. Forsøgspersonerne vil modtage to inhalationer i alt. Tiden mellem inhalationerne vil blive målt for at finde ud af, om analgesien efter S-ketamin varer længere end efter placebo. Den anden inhalation fungerer som redningsmedicin efter den første inhalation og kan doseres efter tre minutter efter den første inhalation, hvis der ikke opnås en signifikant smertereduktion i NRS-skalaen (>3 point). Efter den anden inhalation behandles patientens smerte i henhold til de kliniske behov og efter den protokol, der er udformet af den anæstesilæge, der er ansvarlig for patienten. På vores hospital anvendes iv oxycodon 1-4mg, hvis det er passende.

Før og efter hver lægemiddeladministration vil smerteintensiteten blive vurderet ved hjælp af en numerisk vurderingsskala (NRS) på 0 til 10 (0 = ingen smerte, 10 = værst tænkelige smerte). Udover at vurdere spontane postoperative smerter, vil smerter blive induceret med nålestikstest. Nålestikstest udføres ved at stikke forsøgspersonens arm med en skarp trætandstikker. Efter lægemiddeladministration vil prikken fortsætte med at vurdere smerteintensiteten, indtil NRS-værdierne er på samme niveau som i baseline. Tiden fra start til det tidspunkt, hvor baseline NRS-værdi er nået, vil blive målt for at estimere varigheden af ​​analgesien.

Bivirkninger vil blive evalueret ved hjælp af Side Effects Rating Scale for Dissociative Anesthetics (SERSDA). Patienterne vil blive kontaktet 24 timer efter at have afsluttet undersøgelsen og forespurgt om mulige bivirkninger og deres sværhedsgrad ved brug af SERSDA. Bivirkninger omfatter træthed, svimmelhed, kvalme, hovedpine, følelse af uvirkelighed, ændringer i hørelse og syn, humørsvingninger, generaliseret ubehag og hallucinationer. Alvorligheden af ​​bivirkninger vurderes på en skala fra 0 til 4 (0 = ingen ændring, 4 = meget generende).

Dataanalyse

SPSS-program vil blive brugt til statistisk analyse. Ikke-parametriske tests vil blive anvendt i analysen. P-værdier < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante.

Etiske overvejelser

Retningslinjer for god klinisk praksis vil blive fulgt 38. Undersøgelsen udføres i frivillige i et kontrolleret PACU-miljø. Der kræves et skriftligt informeret samtykke for at deltage. Tilbagetrækning fra undersøgelsesprotokollen er tilladt på ethvert tidspunkt med intention om at behandle analyse anvendt, og det vil ikke påvirke patientens behandling på hospitalet. Undersøgelsen vil blive overvåget.

Deltagerne kommer ikke til skade i undersøgelsen. Den minimale intensitet af smertefulde stimuli, der er nødvendig for at opnå undersøgelsens mål, vil blive brugt og udføres rutinemæssigt: NIBP under operationen hvert femte minut og i PACU hvert 15. minut, nålestikket ved evaluering af niveauet af postoperativ analgetisk behandling. Potentielle risici vil blive minimeret ved nøje at overvåge forsøgspersonerne under hele undersøgelsens varighed. PACU-personale er forberedt i tilfælde af uønskede virkninger.

Alle data indsamlet i denne undersøgelse vil blive behandlet fortroligt og analyseret på gruppeniveau. Et identifikationsnummer (ID) vil blive givet, og deltagernes navne vil blive fjernet for at sikre anonymitet. Kun medlemmer af forskningsgruppen vil have adgang til deltagernes identitetsoplysninger. Alle data vil blive opbevaret i et aflåst, brandsikkert skab. Kun forskere vil have adgang til dataene og studiekoden.

Implementering

Tidsplan

Rekruttering af studieemnerne vil begynde, så snart de etiske og National Agency of Medicines (FIMEA) processer er afsluttet, sigter mod det tidlige efterår 2014. Alle data vil blive indsamlet og analyseret inden 2017.

Budget

Finansiering vil blive anvendt fra FinnHEMS (Finsk Helicopter Emergency Medicine Service).

Fordeling af arbejde

Resultaterne af denne undersøgelse vil blive offentliggjort i et internationalt tidsskrift og som en del af Suvi-Maria Seppänens doktorafhandling.