S(+)-cetamina nebulizada por inalação para analgesia pós-operatória

Introdução

Desde a primeira descrição em 1965 1, o derivado da fenciclidina cetamina [(RS)-2-(2-Clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona] ganhou amplo uso como anestésico, sedativo e analgésico. 2 Existem algumas evidências de que a cetamina também pode possuir efeitos antidepressivos. 3 Em dosagens anestésicas, a cetamina produz anestesia dissociativa com baixos efeitos depressivos respiratórios ou circulatórios. Portanto, é o anestésico ideal, por ex. em pacientes hemodinamicamente comprometidos ou quando depressão respiratória mínima é desejável durante a indução da anestesia, por ex. em atendimento de emergência. 2 Apesar disso, efeitos psicomiméticos adversos, como alucinações e efeitos inicialmente observados na pressão intracraniana (PIC), limitaram o uso de cetamina sem sedação adicional ou em pacientes com lesão neurológica. 4 Evidências crescentes, no entanto, apóiam a noção de que - durante a ventilação controlada - a cetamina pode ser usada com segurança em pacientes com neurotrauma 5 e que os efeitos colaterais psicométricos adversos são menos pronunciados com o enantiômero S(+). 6,7

Ambas as formas quirais de cetamina modulam a nocicepção principalmente por meio da inibição da ativação do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). 8 O efeito analgésico também está relacionado à modulação da sinalização via inibição da sintase do óxido nítrico (NO) 4,9, da neurotransmissão monoamina 10,11 e muscarínica 12 e do agonismo dos receptores µ-, δ- e κ-opiáceos 13.

Observou-se que a S(+)-cetamina exerce efeito analgésico duas a quatro vezes maior que a cetamina racêmica 17 ou o isômero R(-) 18 sozinho. Embora as observações sobre efeitos psicométricos indesejados com dosagens equianalgéticas do enantiômero S(+) e cetamina racêmica sejam a favor da S(+)-cetamina 6,7 ​​ou controversas 17,18, parece que a potência superior 17 e duração mais curta do efeito 19 da S(+)-cetamina permite dosagem e titulação mais fáceis.

A cetamina tem sido administrada por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, retal, oral, transdérmica, intranasal, sublingual, transmucosa, epidural, intratecal e intra-articular. 20-30 Após administração intravenosa, a biodisponibilidade é de 90% e o pico do efeito anestésico é observado em 1 a 5 minutos. 2 A administração parenteral resulta em analgesia mais eficaz devido à prevenção do metabolismo de primeira passagem no fígado para a norquetamina menos potente, mas, por outro lado, a administração oral pode resultar em menos efeitos colaterais psicométricos, pois a norcetamina não exerce propriedades alucinógenas. 2 As propriedades farmacocinéticas da cetamina inalada não foram estudadas oficialmente, mas um de nossos pesquisadores testou a nebulização da cetamina em si mesmo com repetidos estímulos dolorosos e monitoramento aplicado. Com base neste experimento, o efeito analgésico é estimado aproximadamente para começar em 3 minutos.

A cetamina é metabolizada no fígado através das vias enzimáticas do citocromo (CYP2B6, CYP3A4 e CYP2C9). 14,15 Um metabólito ativo da cetamina - a norcetamina - possui a potência de aproximadamente um terço da potência da cetamina. Os metabólitos da cetamina são excretados por via renal com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 2-3 horas. 16

A cetamina tem sido usada com sucesso para tratar a dor aguda na forma intranasal. Estudos em ambientes pré-hospitalares e de emergência concluíram que a cetamina administrada por via nasal proporciona alívio rápido e eficaz da dor. A cetamina foi bem tolerada nesses estudos, os efeitos colaterais foram transitórios e não exigiram tratamento. 36,37 Os resultados são promissores, mas a administração nasal também apresenta dificuldades. A administração intranasal irrita a mucosa nasal e causa desconforto. Produção excessiva de muco, sangramento nasal ou destruição da mucosa nasal reduzem a eficácia de um medicamento administrado por via intranasal. A administração na forma de nebulização e inalação poderia fornecer sem esses problemas, mas com as mesmas vantagens da administração intranasal.

No início, observou-se que a cetamina possui efeitos broncodilatadores. 32 A cetamina aumenta a complacência pulmonar, diminui a resistência das vias aéreas e o broncoespasmo, provavelmente por aumentar a liberação de catecolaminas, aumentando assim a estimulação ß2-adrenérgica e adicionalmente por inibir a estimulação vagal. 32,33

A cetamina nebulizada inalada foi investigada em um modelo animal experimental para o tratamento da hiperresponsividade e inflamação das vias aéreas induzidas por alérgenos. 34 Nesse estudo, observou-se que a cetamina alveolar suprime a hiper-reatividade das vias aéreas mediada por alérgenos e a inflamação das vias aéreas. Em outro estudo experimental, a aplicação de S(+)-cetamina em pulmões instilados de fluido de ratos anestesiados reduziu a depuração do fluido alveolar por diminuir o transporte transepitelial de Na+ sensível à amilorida. 35

Atualmente, não há estudos em humanos sobre o uso de cetamina como analgésico na forma inalada e nebulizada.

Objetivos

O objetivo principal deste estudo é avaliar se a S(+)-cetamina nebulizada tem potencial como analgésico, contornando o metabolismo de primeira passagem e sem a necessidade de acesso intravenoso. O objetivo secundário é avaliar a duração da analgesia obtida pela S-cetamina nebulizada. Em terceiro lugar, o objetivo é avaliar se a nebulização de cetamina inalatória diminui a necessidade de analgesia de resgate durante o atendimento na SRPA.

Nossa hipótese é que a cetamina inalada proporciona alívio da dor, o que será observado como valores mais baixos da escala de classificação numérica (NRS) após a administração de cetamina.

material e métodos

assuntos

Os sujeitos são recrutados entre os pacientes que chegam para uma intervenção cirúrgica (cirurgia ortopédica, gastrointestinal, plástica ou urológica) e necessitam de observação adicional na unidade de cuidados pós-operatórios (SRPA).

Foi calculado que o tamanho da amostra de 8 indivíduos por grupo seria necessário para atingir poder estatístico de 80% e detectar uma diferença de 3 unidades nos valores NRS com desvio padrão de 2 unidades e erro tipo I de 5%. Para se preparar para possíveis desistências, um total de 20 indivíduos serão recrutados (10 em cada grupo).

Critério de inclusão

• macho
• 18-65 anos
• Cuidados na SRPA após anestesia geral

Critério de exclusão

• fêmea
• asma
• doença pulmonar obstrutiva crônica
• diabetes melito
• angina de peito instável
• alta pressão intracraniana
• pressão intraocular elevada
• neurocirurgia
• analgesia epidural ou raquidiana
• história de estado de dor a longo prazo
• má cooperação

Métodos de pesquisa

O estudo será conduzido como um estudo cruzado duplo-cego controlado por placebo. Um design cruzado é escolhido para reduzir a incidência de fatores de confusão.

Quando os pacientes chegarem à SRPA, o monitoramento será iniciado. Pressão arterial não invasiva (NIBP), saturação de oxigênio no sangue (SpO2), eletrocardiograma de 3 derivações (ECG), frequência respiratória e escala de coma de Glasgow (GCS) serão monitorados e registrados em intervalos de 3 minutos durante todo o protocolo, caso contrário, a cada 15 minutos . Os sujeitos serão observados quanto a mudanças no estado neuropsicológico, incluindo comportamento, percepção sensorial e estado pupilar. Também serão observados padrões respiratórios e salivação. O pico de fluxo expiratório (PEF) será medido antes e dentro de 5 minutos após a exposição aos medicamentos do estudo.

Os pacientes receberão placebo nebulizado (i.e. soro fisiológico) ou cetamina (Ketanest-S) quando requerem alívio da dor na SRPA. A dosagem de cetamina é de 1 mg/kg 36. Os pacientes serão randomizados em dois grupos de forma que a primeira inalação do outro grupo contenha cetamina e a segunda inalação placebo e na ordem inversa. Nem os sujeitos nem os pesquisadores sabem em que ordem as preparações são administradas. Uma pessoa não envolvida no estudo irá preparar os medicamentos de antemão e rotulá-los com A ou B. A ordem das preparações será determinada usando envelopes opacos selados e numerados sequencialmente contendo a ordem em que as preparações são dadas (A B ou B A). O envelope será aberto assim que o paciente chegar à SRPA.

As inalações serão administradas sequencialmente quando o paciente solicitar medicação para dor. Os indivíduos receberão duas inalações no total. O tempo entre as inalações será medido para saber se a analgesia após a S-cetamina dura mais tempo do que após o placebo. A segunda inalação serve como medicação de resgate após a primeira inalação e pode ser dosada após três minutos após a primeira inalação, caso não seja alcançada uma redução significativa da dor na escala NRS (>3 pontos). Após a segunda inalação, a dor do paciente é tratada de acordo com as necessidades clínicas e seguindo o protocolo elaborado pelo anestesiologista responsável pelo paciente. Em nosso hospital, a oxicodona iv 1-4 mg é usada, se adequada.

Antes e depois da administração de cada medicamento, a intensidade da dor será avaliada usando uma escala numérica (NRS) de 0 a 10 (0 = sem dor, 10 = pior dor imaginável). Além de avaliar a dor pós-operatória espontânea, a dor será induzida com teste de picada de agulha. O teste de alfinetada é realizado furando o braço do sujeito com um palito de madeira afiado. Após a administração do medicamento, a punção será realizada continuamente avaliando a intensidade da dor, até que os valores de NRS estejam no mesmo nível da linha de base. O tempo desde o início até o momento em que o valor NRS da linha de base é atingido será medido para estimar a duração da analgesia.

Os efeitos adversos serão avaliados usando a Escala de Avaliação de Efeitos Colaterais para Anestésicos Dissociativos (SERSDA). Os pacientes serão contatados 24 horas após a conclusão do estudo e questionados sobre possíveis efeitos adversos e sua gravidade usando o SERSDA. Os efeitos colaterais incluem fadiga, tontura, náusea, dor de cabeça, sensação de irrealidade, alterações na audição e na visão, alteração do humor, desconforto generalizado e alucinação. A gravidade dos efeitos colaterais é classificada em uma escala de 0 a 4 (0 = sem alteração, 4 = muito incômodo).

Análise de dados

O programa SPSS será usado para análise estatística. Testes não paramétricos serão aplicados na análise. Valores de p < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos.

Considerações éticas

Diretrizes de Boas Práticas Clínicas serão seguidas 38. O estudo é conduzido em voluntários em um ambiente controlado de SRPA. É necessário um consentimento informado por escrito para a participação. A retirada do protocolo do estudo é permitida a qualquer momento com a intenção de tratar a análise aplicada e não afetará o tratamento do paciente no hospital. O estudo será monitorado.

Os participantes não serão prejudicados no estudo. Serão utilizados estímulos dolorosos de intensidade mínima necessários para a obtenção dos objetivos do estudo e são realizados rotineiramente: o PANI durante a cirurgia a cada cinco minutos e na SRPA a cada 15 minutos, a picada de alfinete ao avaliar o nível de tratamento analgésico pós-operatório. Os riscos potenciais serão minimizados monitorando de perto os sujeitos durante toda a duração do estudo. O pessoal da SRPA está preparado para o caso de ocorrer qualquer efeito adverso.

Todos os dados coletados neste estudo serão tratados com confidencialidade e analisados ​​em nível de grupo. Um número de identificação (ID) será fornecido e os nomes dos participantes serão removidos para garantir o anonimato. Apenas os membros do grupo de pesquisa terão acesso às informações de identidade dos participantes. Todos os dados serão armazenados em um armário trancado e à prova de fogo. Somente os pesquisadores terão acesso aos dados e ao código do estudo.

Implementação

Calendário

O recrutamento dos sujeitos do estudo começará assim que os processos éticos e da Agência Nacional de Medicamentos (FIMEA) forem concluídos, visando o início do outono de 2014. Todos os dados serão coletados e analisados ​​até 2017.

Orçamento

O financiamento será aplicado pelo FinnHEMS (Finnish Helicopter Emergency Medicine Service).

distribuição de trabalho

Os resultados deste estudo serão publicados em uma revista internacional e como parte da tese de doutorado de Suvi-Maria Seppänen.