S(+)-Ketamina inhalada nebulizada para analgesia postoperatoria

Introducción

Desde que se describió por primera vez en 1965 1, el derivado de fenciclidina ketamina [(RS)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona] ha obtenido un uso generalizado como anestésico, sedante y analgésico. 2 Existe alguna evidencia de que la ketamina también podría tener efectos antidepresivos. 3 En dosis anestésicas, la ketamina produce anestesia disociativa con efectos depresivos respiratorios o circulatorios bajos. Por lo tanto, es el anestésico óptimo, p. en pacientes hemodinámicamente comprometidos o cuando se desea una depresión respiratoria mínima durante la inducción de la anestesia, p. en atención de emergencia. 2 A pesar de esto, los efectos psicomiméticos adversos como las alucinaciones y los efectos inicialmente observados sobre la presión intracraneal (PIC) han limitado el uso de ketamina sin sedación adicional o en pacientes con daño neurológico. 4 Sin embargo, cada vez hay más pruebas que respaldan la idea de que, durante la ventilación controlada, la ketamina se puede utilizar de forma segura en pacientes con neurotrauma 5 y que los efectos secundarios psicométricos adversos son menos pronunciados con el enantiómero S(+). 6,7

Ambas formas quirales de ketamina modulan la nocicepción principalmente a través de la inhibición de la activación del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). 8 El efecto analgésico también está relacionado con la modulación de la señalización a través de la inhibición de la óxido nítrico (NO) sintasa 4,9, la neurotransmisión monoamina 10,11 y muscarínica 12, y el agonismo de los receptores opiáceos µ, δ y κ 13.

Se ha observado que la S(+)-ketamina ejerce un efecto analgésico de dos a cuatro veces mayor que la ketamina racémica 17 o el isómero R(-) 18 solo. Aunque las observaciones sobre los efectos psicométricos no deseados con dosis equianalgésicas del enantiómero S(+) y la ketamina racémica están a favor de la S(+)-ketamina 6,7 ​​o controvertida 17,18, parecería que la potencia superior 17 y la duración más corta del efecto 19 de la S(+)-ketamina permite una dosificación y titulación más sencillas.

La ketamina se ha administrado por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, oral, transdérmica, intranasal, sublingual, transmucosa, epidural, intratecal e intraarticular. 20-30 Después de la administración intravenosa, la biodisponibilidad es del 90 % y el efecto anestésico máximo se observa en 1 a 5 minutos. 2 La administración parenteral da como resultado una analgesia más efectiva debido a que evita el metabolismo de primer paso en el hígado a la norketamina menos potente, pero, por otro lado, la administración oral puede resultar en menos efectos secundarios psicométricos ya que la norketamina no ejerce propiedades alucinógenas. 2 Las propiedades farmacocinéticas de la ketamina inhalada no se han estudiado oficialmente, pero uno de nuestros investigadores ha probado la ketamina nebulizada en sí mismo con estímulos dolorosos repetidos y seguimiento aplicado. En base a este experimento, se estima aproximadamente que el efecto analgésico comienza en 3 minutos.

La ketamina se metaboliza en el hígado a través de las vías enzimáticas del citocromo (CYP2B6, CYP3A4 y CYP2C9). 14,15 Un metabolito activo de la ketamina, la norketamina, posee una potencia de aproximadamente un tercio de la de la ketamina. Los metabolitos de la ketamina se excretan por vía renal con una vida media de eliminación de aproximadamente 2-3 horas. dieciséis

La ketamina se ha utilizado con éxito para tratar el dolor agudo en forma intranasal. Los estudios en entornos prehospitalarios y de urgencias han concluido que la ketamina administrada por vía nasal proporciona un alivio del dolor rápido y eficaz. La ketamina fue bien tolerada en estos estudios, los efectos secundarios fueron transitorios y no requirieron tratamiento. 36,37 Los resultados son prometedores, pero la administración nasal también tiene sus dificultades. La administración intranasal irrita la mucosa nasal y provoca molestias. La producción excesiva de moco, las hemorragias nasales o la destrucción de la mucosa nasal reducen la eficacia de un fármaco administrado por vía intranasal. La administración en forma inhalada, nebulizada podría proporcionar estos problemas pero con las mismas ventajas que en la administración intranasal.

Al principio, se ha observado que la ketamina posee efectos broncodilatadores. 32 La ketamina aumenta la distensibilidad pulmonar, disminuye la resistencia de las vías respiratorias y el broncoespasmo muy probablemente al aumentar la liberación de catecolaminas, aumentando así la estimulación ß2-adrenérgica y, además, inhibiendo la estimulación vagal. 32,33

La ketamina nebulizada inhalada se ha investigado en un modelo animal experimental para el tratamiento de la hiperreactividad y la inflamación de las vías respiratorias inducidas por alérgenos. 34 En ese estudio, se observó que la ketamina alveolar suprimía la hiperreactividad de las vías respiratorias mediada por alérgenos y la inflamación de las vías respiratorias. En otro estudio experimental, la aplicación de S(+)-ketamina en pulmones instilados con líquido de ratas anestesiadas redujo la eliminación de líquido alveolar al disminuir el transporte transepitelial de Na+ sensible a la amilorida. 35

Actualmente, no hay estudios en humanos sobre el uso de ketamina como analgésico en forma nebulizada e inhalada.

Objetivos

El objetivo principal de este estudio es evaluar si la S(+)-ketamina nebulizada tiene potencial como analgésico sin pasar por el metabolismo de primer paso y sin necesidad de acceso intravenoso. El objetivo secundario es evaluar la duración de la analgesia obtenida por S-ketamina nebulizada. En tercer lugar, el objetivo es evaluar si la inhalación de ketamina nebulizada disminuye la necesidad de analgesia de rescate durante la atención en la URPA.

Nuestra hipótesis es que la ketamina inhalada proporciona alivio del dolor, que se observará como valores más bajos de la escala de calificación numérica (NRS) después de la administración de ketamina.

material y métodos

Asignaturas

Los sujetos se reclutan entre los pacientes que ingresan para una intervención quirúrgica (cirugía ortopédica, gastrointestinal, plástica o urológica) y que necesitan observación adicional en la unidad de cuidados postoperatorios (PACU).

Se calculó que se requeriría un tamaño de muestra de 8 sujetos por grupo para lograr un poder estadístico del 80 % y detectar una diferencia de 3 unidades en los valores de NRS con una desviación estándar de 2 unidades y un error de tipo I del 5 %. Para prepararse para posibles abandonos, se reclutarán un total de 20 sujetos (10 en cada grupo).

Criterios de inclusión

• masculino
• 18-65 años
• Cuidados de la PACU después de la anestesia general

Criterio de exclusión

• femenino
• asma
• enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• diabetes mellitus
• angina de pecho inestable
• presión intracraneal alta
• presión intraocular elevada
• neurocirugía
• analgesia epidural o espinal
• historia de estado de dolor a largo plazo
• mala cooperación

Métodos de búsqueda

El estudio se llevará a cabo como un ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo. Se elige un diseño cruzado para reducir la incidencia de factores de confusión.

Cuando los pacientes lleguen a la URPA, se iniciará el seguimiento. La presión arterial no invasiva (NIBP), la saturación de oxígeno en la sangre (SpO2), el electrocardiograma de 3 derivaciones (EKG), la frecuencia respiratoria y la escala de coma de Glasgow (GCS) se controlarán y registrarán en intervalos de 3 minutos durante todo el protocolo; de lo contrario, cada 15 minutos. . Los sujetos serán observados en busca de cambios en el estado neuropsicológico, incluido el comportamiento, la percepción sensorial y el estado pupilar. También se observarán patrones respiratorios y salivación. El flujo espiratorio máximo (FEM) se medirá antes y dentro de los 5 minutos posteriores a la exposición a los fármacos del estudio.

Los pacientes recibirán un placebo nebulizado (es decir, solución salina) o ketamina (Ketanest-S) cuando requieren alivio del dolor en la PACU. La dosis de ketamina es de 1 mg/kg 36. Los pacientes serán aleatorizados en dos grupos de modo que la primera inhalación del otro grupo contenga ketamina y la segunda inhalación placebo y en el orden opuesto. Ni los sujetos ni los investigadores saben en qué orden se administran los preparados. Una persona que no participe en el estudio preparará los medicamentos de antemano y los etiquetará con A o B. El orden de las preparaciones se determinará utilizando sobres opacos sellados y numerados secuencialmente que contienen el orden en que se administran las preparaciones (ya sea A B o B A). El sobre se abrirá una vez que el paciente llegue a la PACU.

Las inhalaciones se darán secuencialmente cuando el paciente pida analgésicos. Los sujetos recibirán dos inhalaciones en total. Se medirá el tiempo entre las inhalaciones para averiguar si la analgesia después de S-ketamina dura más tiempo que después del placebo. La segunda inhalación sirve como medicación de rescate después de la primera inhalación, y puede dosificarse después de tres minutos después de la primera inhalación si no se logra una reducción significativa del dolor en la escala NRS (> 3 puntos). Tras la segunda inhalación, se trata el dolor del paciente según las necesidades clínicas y siguiendo el protocolo diseñado por el anestesiólogo responsable del paciente. En nuestro hospital se utiliza oxicodona iv 1-4 mg si es adecuado.

Antes y después de la administración de cada fármaco, la intensidad del dolor se calificará mediante una escala de calificación numérica (NRS) de 0 a 10 (0 = sin dolor, 10 = el peor dolor imaginable). Además de evaluar el dolor postoperatorio espontáneo, se inducirá el dolor con pinprick test. La prueba Pinprick se realiza pinchando el brazo del sujeto con un palillo de madera afilado. Después de la administración del fármaco, se realizarán pinchazos para evaluar continuamente la intensidad del dolor, hasta que los valores de NRS estén en el mismo nivel que en la línea de base. Se medirá el tiempo desde el inicio hasta el momento en que se alcance el valor NRS de referencia para estimar la duración de la analgesia.

Los efectos adversos se evaluarán utilizando la Escala de calificación de efectos secundarios para anestésicos disociativos (SERSDA). Se contactará a los pacientes 24 horas después de finalizar el estudio y se les consultará sobre los posibles efectos adversos y su gravedad utilizando SERSDA. Los efectos secundarios incluyen fatiga, mareos, náuseas, dolor de cabeza, sensación de irrealidad, cambios en la audición y la visión, cambios de humor, malestar generalizado y alucinaciones. La gravedad de los efectos secundarios se clasifica en una escala de 0 a 4 (0 = ningún cambio, 4 = muy molesto).

Análisis de los datos

El programa SPSS se utilizará para el análisis estadístico. En el análisis se aplicarán pruebas no paramétricas. Los valores de p < 0,05 se considerarán estadísticamente significativos.

Consideraciones éticas

Se seguirán las Pautas de Buena Práctica Clínica 38. El estudio se lleva a cabo en voluntarios en un entorno de PACU controlado. Se requiere un consentimiento informado por escrito para la participación. Se permite la retirada del protocolo del estudio en cualquier momento con el análisis de intención de tratar aplicado y no afectará el tratamiento del paciente en el hospital. El estudio será monitoreado.

Los participantes no sufrirán daños en el estudio. Se utilizará la mínima intensidad de estímulos dolorosos necesarios para la obtención de los objetivos del estudio y se realizan de forma rutinaria: la PANI durante la cirugía cada cinco minutos y en la URPA cada 15 minutos, el pinchazo al evaluar el nivel de tratamiento analgésico postoperatorio. Los riesgos potenciales se minimizarán al monitorear de cerca a los sujetos durante toda la duración del estudio. El personal de la PACU está preparado en caso de que ocurra algún efecto adverso.

Todos los datos recogidos en este estudio serán tratados con confidencialidad y analizados a nivel de grupo. Se dará un número de identificación (ID) y se eliminarán los nombres de los participantes para garantizar el anonimato. Solo los miembros del grupo de investigación tendrán acceso a la información de identidad de los participantes. Todos los datos se almacenarán en un gabinete ignífugo cerrado con llave. Solo los investigadores tendrán acceso a los datos y al código del estudio.

Implementación

Calendario

El reclutamiento de los sujetos del estudio comenzará tan pronto como se completen los procesos éticos y de la Agencia Nacional de Medicamentos (FIMEA), con miras a principios del otoño de 2014. Todos los datos serán recopilados y analizados para 2017.

Presupuesto

La financiación se aplicará desde FinnHEMS (Servicio de Medicina de Emergencia de Helicópteros de Finlandia).

Distribución del trabajo

Los resultados de este estudio se publicarán en una revista internacional y como parte de la tesis doctoral de Suvi-Maria Seppänen.