用于术后镇痛的吸入雾化 S(+)-氯胺酮

介绍

自 1965 年首次描述 1 以来，苯环利定衍生物氯胺酮 [(RS)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮] 已广泛用作麻醉剂、镇静剂和镇痛剂。 2 有一些证据表明氯胺酮也可能具有抗抑郁作用。 3 在麻醉剂剂量中，氯胺酮产生解离麻醉，具有低呼吸或循环抑制作用。 因此它是最佳的麻醉剂，例如在血液动力学受损的患者中或在麻醉诱导过程中需要最小的呼吸抑制时，例如在紧急护理中。 2 尽管如此，幻觉和最初观察到的颅内压 (ICP) 影响等不良心理模拟作用限制了氯胺酮在没有额外镇静作用的情况下或在有神经损伤的患者中的使用。 4 然而，越来越多的证据支持这样一种观点，即在控制通气期间，氯胺酮可以安全地用于神经创伤患者 5 并且 S(+)- 对映异构体的不良心理测量副作用不太明显。 6,7

两种手性形式的氯胺酮主要通过抑制 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体激活来调节伤害感受。 8 镇痛作用还与通过一氧化氮 (NO) 合酶抑制 4,9、单胺 10,11 和毒蕈碱 12 神经传递以及 µ-、δ- 和 κ-阿片受体激动作用 13 调节信号转导有关。

据观察，S(+)-氯胺酮的镇痛效果是外消旋氯胺酮 17 或单独的 R(-)-异构体 18 的两到四倍。 尽管对 S(+)-对映异构体和外消旋氯胺酮等镇痛剂量的有害心理测量效应的观察结果支持 S(+)-氯胺酮 6,7 或有争议的 17,18，但似乎效力更高 17 和持续时间更短S(+)-氯胺酮的效应 19 允许更容易的剂量和滴定。

氯胺酮已通过静脉内、肌肉内、皮下、直肠、口服、透皮、鼻内、舌下、经粘膜、硬膜外、鞘内和关节内途径给药。 20-30 静脉内给药后，生物利用度为 90%，并在 1 至 5 分钟内观察到麻醉效果峰值。 2 由于避免了在肝脏中对效力较弱的去甲氯胺酮的首过代谢，肠胃外给药导致更有效的镇痛，但另一方面，由于去甲氯胺酮不发挥致幻特性，口服给药可能导致较少的心理测量副作用。 2 吸入氯胺酮的药代动力学特性尚未得到正式研究，但我们的一位研究人员通过反复疼痛刺激和监测对自己进行了雾化氯胺酮测试。 根据该实验，粗略估计镇痛作用在3分钟后开始。

氯胺酮在肝脏中通过细胞色素（CYP2B6、CYP3A4 和 CYP2C9）酶途径代谢。 14,15 氯胺酮的活性代谢物去甲氯胺酮的效力约为氯胺酮的三分之一。 氯胺酮代谢物经肾脏排泄，消除半衰期约为 2-3 小时。 16

氯胺酮已成功用于治疗鼻内形式的急性疼痛。 在院前和急诊室环境中进行的研究得出结论，经鼻给药的氯胺酮可快速有效地缓解疼痛。 在这些研究中，氯胺酮耐受性良好，副作用是短暂的，不需要治疗。 36,37 结果很有希望，但鼻腔给药也有其困难。 鼻内给药会刺激鼻粘膜并引起不适。 过多的粘液产生、流鼻血或鼻粘膜破坏会降低鼻内给药的有效性。 雾化、吸入形式的给药可以提供没有这些问题但具有与鼻内给药相同的优点。

早期，已观察到氯胺酮具有支气管扩张作用。 32 氯胺酮增加肺顺应性，降低气道阻力和支气管痉挛最有可能是通过增加儿茶酚胺释放，从而提高 ß2-肾上腺素能刺激，另外通过抑制迷走神经刺激。 32,33

已经在实验动物模型中研究了吸入雾化氯胺酮用于治疗过敏原引起的气道高反应性和炎症。 34 在该研究中，观察到肺泡氯胺酮抑制过敏原介导的气道高反应性和气道炎症。 在另一项实验研究中，S(+)-氯胺酮在麻醉大鼠的液体灌注肺中的应用通过减少阿米洛利敏感性跨上皮 Na+ 转运来减少肺泡液体清除率。 35

目前，尚无关于使用雾化吸入形式的氯胺酮作为镇痛剂的人体研究。

目标

本研究的主要目的是评估雾化 S(+)-氯胺酮是否具有作为镇痛剂绕过首过代谢且无需静脉通路的潜力。 次要目的是评估雾化 S-氯胺酮获得的镇痛持续时间。 第三，目的是评估吸入雾化氯胺酮是否会减少 PACU 护理期间对抢救镇痛的需求。

我们的假设是吸入氯胺酮可以缓解疼痛，这将在氯胺酮给药后观察到较低的数字评定量表 (NRS) 值。

材料与方法

科目

受试者是在接受外科手术（骨科、胃肠道、整形或泌尿外科手术）并需要在术后护理单元 (PACU) 中进一步观察的患者中招募的。

据计算，每组需要 8 名受试者的样本量才能达到 80% 的统计功效，并检测到 NRS 值差异为 3 个单位，标准差为 2 个单位，I 类错误为 5%。 为了准备可能的辍学，将招募总共 20 名受试者（每组 10 名）。

纳入标准

• 男性
• 18-65岁
• 全身麻醉后的 PACU 护理

排除标准

• 女性
• 哮喘
• 慢性阻塞性肺疾病
• 糖尿病
• 不稳定型心绞痛
• 颅内压高
• 眼压升高
• 神经外科
• 硬膜外或脊髓镇痛
• 长期疼痛状态史
• 合作不畅

研究方法

该研究将作为双盲安慰剂对照交叉试验进行。 选择交叉设计是为了减少混杂因素的发生率。

当患者到达 PACU 时，将开始监测。 在整个方案中，将每隔 3 分钟监测和记录一次无创血压 (NIBP)、血氧饱和度 (SpO2)、3 导联心电图 (EKG)、呼吸频率和格拉斯哥昏迷量表 (GCS)，否则每 15 分钟一次. 将观察受试者的神经心理状态变化，包括行为、感官知觉和瞳孔状态。 还将观察呼吸模式和流涎。 将在暴露于研究药物之前和之后 5 分钟内测量呼气峰流量 (PEF)。

患者将接受雾化安慰剂（即 生理盐水）或氯胺酮 (Ketanest-S)，当他们需要在 PACU 中缓解疼痛时。 氯胺酮的剂量为 1 mg/kg 36。 患者将被随机分为两组，另一组的第一次吸入含有氯胺酮，第二次吸入安慰剂，并且顺序相反。 受试者和研究人员都不知道制剂的给药顺序。 未参与研究的人将预先准备药物并用 A 或 B 标记。准备顺序将使用按顺序编号的密封不透明信封确定，其中包含提供准备工作的顺序（A B 或 B A）。患者到达 PACU 后将打开信封。

当患者要求止痛药时，将依次吸入。 受试者将总共接受两次吸入。 将测量吸入之间的时间，以确定 S-氯胺酮后的镇痛效果是否比安慰剂后的镇痛持续时间更长。 第二次吸入作为第一次吸入后的抢救药物，如果在 NRS 量表中没有显着减轻疼痛（>3 分），则可以在第一次吸入后三分钟后给药。 第二次吸入后，根据临床需要并按照负责患者的麻醉师设计的方案治疗患者的疼痛。 在我们医院，如果合适，可以使用 1-4mg 静脉注射羟考酮。

在每次给药前后，将使用 0 至 10 的数字评定量表 (NRS) 对疼痛强度进行评级（0 = 无疼痛，10 = 最严重的可想象疼痛）。 除了评估自发性术后疼痛外，还将通过针刺试验诱发疼痛。 针刺试验是通过用锋利的木制牙签插入受试者的手臂来进行的。 给药后，将进行点刺，持续评估疼痛强度，直到 NRS 值与基线处于同一水平。 测量从开始到达到基线 NRS 值的时间，以估计镇痛持续时间。

将使用解离麻醉剂副作用评定量表 (SERSDA) 评估不良反应。 完成研究后 24 小时将联系患者，并使用 SERSDA 询问可能的不良反应及其严重程度。 副作用包括疲劳、头晕、恶心、头痛、不真实感、听力和视力变化、情绪变化、全身不适和幻觉。 副作用的严重程度按 0 到 4 的等级分级（0 = 无变化，4 = 非常麻烦）。

数据分析

SPSS 程序将用于统计分析。 非参数检验将应用于分析。 P 值 < 0.05 将被视为具有统计学意义。

道德考量

将遵循良好临床实践指南 38。 该研究是在受控的 PACU 环境中对志愿者进行的。 参与需要书面的知情同意。 允许在任何时候退出研究方案并应用意向治疗分析，并且不会影响患者在医院的治疗。 该研究将受到监测。

参与者不会在研究中受到伤害。 将使用实现研究目标所需的最小疼痛刺激强度并常规执行：手术期间每五分钟一次的 NIBP 和每 15 分钟一次的 PACU，评估术后镇痛治疗水平时的针刺。 通过在整个研究期间密切监测受试者，可以将潜在风险降至最低。 PACU 人员已做好准备以防出现任何不利影响。

本研究中收集的所有数据都将保密处理，并在群体层面进行分析。 将提供一个标识号 (ID)，并删除参与者的姓名以确保匿名。 只有研究小组的成员才能访问参与者的身份信息。 所有数据都将存储在一个上锁的防火柜中。 只有研究人员才能访问数据和研究代码。

执行

时间表

一旦伦理和国家药品管理局 (FIMEA) 流程完成，将开始招募研究对象，目标是 2014 年初秋。 到 2017 年将收集和分析所有数据。

预算

FinnHEMS（芬兰直升机急救医疗服务）将提供资金。

工作分配

这项研究的结果将发表在一份国际期刊上，并作为 Suvi-Maria Seppänen 博士论文的一部分。