肛門直腸手術における先制鎮痛 (PEAARS)

疼痛医学の進歩にもかかわらず、術後の疼痛管理には依然として問題があり、標準治療の疼痛管理にもかかわらず患者の 5% 以上が重度の疼痛を経験しており、外来治療で退院が遅れる理由として頻繁に挙げられています [1]。 肛門直腸手術では、ほぼすべての患者が軽度から中等度の術後自覚痛を経験し[2]、例として、患者の 12% が痔核切除手術からの回復中に重度の術後疼痛を報告しています[3]。 術後の痛みのコントロールは重要な目標です。 先制鎮痛法は、「ワインドアップ」としても知られる中枢性および末梢性の疼痛に対する感作を防ぐために、疼痛カスケードのさまざまなポイントを標的とするように設計された投薬計画で患者を前投薬することを含む技術です [4]。 N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体の活性化は、侵害刺激後の中枢性感作で発生する特定されたプロセスです。 これらの受容体を薬理学的に遮断することにより、一部の患者が経験する痛覚過敏または誇張された疼痛反応を防ぐことができる中枢感作の程度を予防または抑制することが可能になる可能性があります[5]。 末梢感作は同様の概念であり、外科的切開などの末梢の有害な刺激によって発生します。 このタイプの感作は、通常、局所麻酔と、さまざまな薬でニューロンの侵害受容閾値を高めることによって防止されてきました。

鎮痛に対する単剤の効果に焦点を当てた先制鎮痛法は有望な結果を示していますが、いくつかの研究は他の研究よりも実践に適しているようです [6-19] [20-26]。 一方、マルチモーダルな疼痛管理レジメンは、より有望かもしれません。 文献を検索すると、ワインドアップの先制的な薬理学的遮断が、手術患者と非手術患者の両方で効果的に使用されていることが明らかになりました (熱傷患者 [27])。 股関節形成術または股関節置換術を受ける患者では、全身麻酔下で、中枢性および末梢性感作の両方を遮断することで、主観的な痛みが大幅に減少し、術後の鎮痛剤の使用が少なくなる傾向があります [28]。 同様に、全身麻酔下でマルチレベル脊椎手術 [29] および前立腺手術 [30] を受ける患者は、両方の感作経路をブロックすることにより、マルチモーダル先制的疼痛管理を受ける場合、術後鎮痛剤の消費が少なくなります。 最後に、先制的な中枢性感作遮断のみが使用されており、一般 [31] および局所麻酔 [32] の両方で婦人科手術の疼痛管理が改善される傾向があります。 そのような薬剤の先制的使用は、肛門直腸手術について研究されておらず、それがこの研究で提案されていることです. 文献にあるほとんどの疼痛管理研究は、疼痛管理のための先制投薬レジメンではなく術後に焦点を当てており [33-35]、有効なレジメンに関する現在の標準治療はありません。 股関節形成術を受けている患者など、他の外科的状況で術後の痛みを軽減するのに効果的な研究では、治療グループに提案されたのと同じ薬の組み合わせが使用されています. 最後に、術後疼痛管理のためのオピオイド使用の推定減少という点での肛門直腸患者集団の追加の利点は、腸機能に対するオピオイド関連の悪影響を中心に展開しています。 実際、排便と規則性が回復することは、手術後の治癒の基準の 1 つです。

この既存の文献に基づいて、現在の研究では、周術期に静脈内ケタミンを使用することによる中枢感作と、周術期に投与される静脈内デキサメタゾンおよび術前に投与される経口ガバペンチンおよびアセトアミノフェンの使用による末梢感作の両方を先制的にブロックすることを提案します。 ケタミンは非競合的な NMDA 受容体アンタゴニストであり、脊髄の後角で中心的に作用してグルタミン酸の放出を減少させ、中枢での痛みのメッセージの伝達を減少させます [36]。 ケタミンの静脈内投与は、24時間のオピオイド必要量を減少させることが示されており、ケタミンの先制的使用は、上記の文献レビューで言及されたほとんどの研究で使用された薬物療法の一部でした. 現状では、追加の鎮痛剤として肛門直腸手術でケタミンを使用することは安全であることが証明されています. 局所麻酔と先制ケタミンを受けたナイジェリアの手術患者では、術後の痛みのレベルが減少することが示されていますが、この患者コホートに肛門直腸手術患者が含まれているかどうかは不明です[37]。 これらの患者の術後疼痛に関する他の研究は行われていない[38]。 私たちの研究でケタミンを薬物の1つとして利用することにより、一般的な肛門直腸手術後に患者が術後の痛みを軽減するという同様の効果を示すことを望んでいます.

デキサメタゾンは、制吐剤としても使用される強力な抗炎症効果を持つコルチコステロイドです。 デキサメタゾンの提案された作用機序は完全にはわかっていませんが、プロスタグランジン合成の阻害とエンドルフィンの放出増加が関与すると考えられています。 エンドルフィンは、体内の痛み受容体に結合して痛みを軽減する内因性ペプチドです。 さらに、エンドルフィンは気分の高揚と幸福感を促進します。 静脈内デキサメタゾンは、上記の文献レビューで言及された研究で使用された薬物療法の一部でした. デキサメタゾンの鎮吐作用を目的として、肛門直腸手術中に全身麻酔薬であるセボフルランと組み合わせて予防的に使用することを調査したある研究では、プラセボを投与された患者と比較して、デキサメタゾンを投与された患者で術後の最大 VAS 疼痛スコアが有意に減少することがわかりました[2]。 先制鎮痛薬としてのデキサメタゾンの使用は、肛門直腸手術患者で十分に研究されていません。

ガバペンチンは、シナプス前神経の電位依存性カルシウム チャネルの受容体に結合することによって作用し、シナプス前神経終末へのカルシウムの侵入を減少させます。 その後のグルタミン酸、アスパラギン酸、サブスタンス P、ノルエピネフリンなどの興奮性神経伝達物質のシナプス間隙への放出の減少は、神経痛メッセージのシナプス後伝達の減少に関連しています [36]。 通常、神経因性疼痛の制御に使用され、上記の文献レビューで言及されているいくつかの研究で使用されています. ガバペンチンの周術期効果に関するシステミック レビューでは、ガバペンチンが手術患者の術後疼痛、オピオイド消費、およびオピオイド関連の副作用を軽減する効果的な手段であることがわかりました。 実際、ガバペンチンの単回投与は、手術後の最初の 24 時間で 30 mg のモルヒネの減少に相当することがわかった [39]。 私たちの知る限りでは、肛門直腸手術におけるガバペンチンの先制使用に関する研究は行われていません。

プロスタグランジンやキニンなどの特定の分子の産生が減少するため、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）の使用によって、局所、末梢の感作も最小限に抑えられています。 これらの分子を作るのに必要な酵素は、アセトアミノフェンと NSAIDs によってブロックされます。そのため、肛門直腸手術患者の疼痛管理が改善されることを期待して、アセトアミノフェンがこの研究に含まれています。 アセトアミノフェンは、マルチモーダル鎮痛レジメンの最も基本的な要素を形成する弱い鎮痛剤です [36]。 アセトアミノフェンの経口先制使用は、手術患者の術後麻薬使用を減少させることが証明されており [40]、上記の文献レビューで言及されたいくつかの研究で使用されています. 関連する筋肉内 NSAID である Toradol は、良好な疼痛管理が可能な肛門直腸外科患者の間で先制的に使用されてきた [41]。 この患者集団では、他の研究は報告されていません。

重要なことに、この研究で使用された薬物の組み合わせは、以前に他の研究で同様またはより高い用量で使用されており、対照群と比較して血行動態変数（バイタルサインなど）または有害な副作用に関して有意差は認められていません[31]。 実際、これらの薬は、腹部手術などの他の手術のケアの一環として、協力している外科医によって UVM 医療センターで安全に使用されています。

*リクエストに応じて参考文献1～41を入手可能