肛门直肠手术中的超前镇痛 (PEAARS)

尽管止痛药取得了进步，但术后疼痛控制仍然存在问题，尽管采用标准疼痛管理，仍有超过 5% 的患者出现剧烈疼痛，并且是门诊手术延迟出院的一个经常被引用的原因 [1]。 在肛门直肠手术中，几乎所有患者都会经历轻度至中度的术后主观疼痛 [2]，例如 12% 的患者报告在痔切除手术恢复期间出现严重的术后疼痛 [3]。 控制术后疼痛是一个重要的目标。 超前镇痛是一种技术，涉及对患者进行预先给药，该方案旨在针对疼痛级联中的不同点，以防止中枢和外周对疼痛敏感，也称为“镇痛”[4]。 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的激活是一个确定的过程，发生在有害刺激后的中枢敏化中。 通过药理学阻断这些受体，可以预防或抑制中枢敏化的程度，这可以防止某些患者经历的痛觉过敏或过度疼痛反应 [5]。 外周致敏是一个类似的概念，并且由于外周的伤害性刺激而发生，例如手术切口。 这种类型的致敏通常通过区域麻醉和通过使用不同药物增加神经元的伤害性阈值来预防。

专注于单一药物对疼痛控制的影响的超前镇痛已显示出可喜的结果，但一些研究似乎比其他研究更适合实践 [6-19] [20-26]。 另一方面，多模式疼痛控制方案可能更有希望。 文献检索显示，先发制人的药理学阻断 wind up 已被有效地用于手术和非手术患者（烧伤患者 [27]）。 在全身麻醉下接受髋关节置换术或髋关节置换手术的患者中，阻断中枢和外周致敏作用可显着降低主观疼痛，并有减少术后镇痛药使用的趋势 [28]。 同样，在全身麻醉下接受多节段脊柱手术 [29] 和前列腺手术 [30] 的患者在通过阻断两种致敏途径进行多模式先发性疼痛控制时消耗较少的术后镇痛药。 最后，单独使用先发制人的中枢致敏阻滞剂，有改善妇科手术在全身麻醉 [31] 和区域麻醉 [32] 下疼痛控制的趋势。 此类药物的抢先使用尚未针对肛门直肠手术进行研究，这正是我们在本研究中所建议的。 文献中的大多数疼痛控制研究都侧重于术后而非预防性疼痛管理药物治疗方案 [33-35]，目前尚无关于有效治疗方案的护理标准。 在其他手术情况下有效减少术后疼痛的研究，例如接受髋关节置换术的患者，使用了与治疗组相同的药物组合。 最后，关于阿片类药物用于术后镇痛的假定减少使用，肛肠病患者群体的额外益处围绕阿片类药物相关的肠功能不良反应展开。 事实上，恢复排便和规律是手术后愈合的标准之一。

基于这些现有文献，我们在目前的研究中建议通过围手术期静脉注射氯胺酮来预防中枢致敏，并通过围手术期静脉注射地塞米松和术前口服加巴喷丁和对乙酰氨基酚来预防外周致敏。 氯胺酮是一种非竞争性 NMDA 受体拮抗剂，主要作用于脊髓背角，减少谷氨酸的释放，减少疼痛信息的集中传递 [36]。 静脉注射氯胺酮已被证明可以减少 24 小时阿片类药物的需求量，并且预先使用氯胺酮是上述文献综述中提到的大多数研究中使用的药物的一部分。 就目前而言，在肛肠手术中使用氯胺酮作为附加镇痛剂已被证明是安全的。 在接受区域麻醉和先发制人氯胺酮的尼日利亚手术患者中，术后疼痛水平有所降低，但尚不清楚该患者队列是否包括肛肠手术患者 [37]。 没有对这些患者的术后疼痛进行其他研究 [38]。 通过将氯胺酮用作我们研究中的一种药物，我们希望显示出类似的效果，从而使患者在普通肛肠手术后的术后疼痛减轻。

地塞米松是一种皮质类固醇，具有强大的抗炎作用，也可用作止吐剂。 地塞米松的拟议作用机制尚不完全清楚，但被认为与抑制前列腺素合成和增加内啡肽释放有关。 内啡肽是内源性肽，可与体内的疼痛受体结合以减轻疼痛。 此外，内啡肽可以促进情绪提升和幸福感。 静脉注射地塞米松是上述文献综述中提到的研究中使用的药物的一部分。 一项研究调查了在肛肠手术期间预防性使用地塞米松的止吐特性，并与七氟醚（一种全身麻醉剂）联合使用，发现与服用安慰剂的患者相比，服用地塞米松的患者术后最大 VAS 疼痛评分显着降低 [2]。 尚未在肛肠手术患者中充分研究使用地塞米松作为超前镇痛药。

加巴喷丁通过与突触前神经电压门控钙通道上的受体结合起作用，减少钙进入突触前神经末梢。 随后释放到突触间隙的兴奋性神经递质（如谷氨酸、天冬氨酸、P 物质和去甲肾上腺素）减少与神经疼痛信息的突触后传递减少有关 [36]。 它通常用于控制神经性疼痛，并已用于上述文献综述中提到的一些研究中。 对加巴喷丁围手术期影响的系统评价发现，它是减少手术患者术后疼痛、阿片类药物消耗和阿片类药物相关不良反应的有效手段。 事实上，在手术后的最初 24 小时内，单剂量加巴喷丁的给药被发现相当于减少 30 毫克吗啡 [39]。 据我们所知，尚未进行关于在肛肠手术中先发制人地使用加巴喷丁的研究。

由于某些分子（如前列腺素和激肽）的产生减少，通过使用非甾体类抗炎药 (NSAID)，局部、外周致敏也已降至最低。 制造这些分子所需的酶被对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药阻断，这就是为什么将对乙酰氨基酚包含在本研究中，以期在肛肠手术患者中展示更好的疼痛控制。 对乙酰氨基酚是一种弱镇痛药，是多模式镇痛方案的最基本组成部分 [36]。 已证明预先口服对乙酰氨基酚可减少手术患者术后麻醉药的使用 [40]，并已用于上述文献综述中提到的一些研究。 一种相关的肌内注射 NSAID，即托拉多，已被抢先用于疼痛控制良好的肛门直肠手术患者 [41]。 在该患者人群中没有其他研究报告。

重要的是，本研究中使用的药物组合以前曾在其他研究中以类似或更高的剂量使用过，并且与对照组相比，在血液动力学变量（例如生命体征）或不良副作用方面没有显着差异[31]。 事实上，这些药物在 UVM 医疗中心由合作的外科医生安全使用，作为他们对其他手术（如腹部手术）的护理的一部分。

*可应要求提供参考文献 1-41