Pre-emptieve analgesie bij ano-rectale chirurgie (PEAARS)

Ondanks de vooruitgang op het gebied van pijngeneeskunde blijft postoperatieve pijnbeheersing problematisch: meer dan 5% van de patiënten ervaart ernstige pijn ondanks standaard pijnbehandeling, en dit is een vaak genoemde reden voor vertraagd ontslag bij poliklinische procedures [1]. Bij anorectale operaties ervaren bijna alle patiënten milde tot matige postoperatieve subjectieve pijn [2], en als voorbeeld meldt 12% van de patiënten ernstige postoperatieve pijn tijdens hun herstel van een hemorrhoidectomie-operatie [3]. Beheersing van postoperatieve pijn is een belangrijk doel. Preëmptieve analgesie is een techniek waarbij de patiënt premedicatie krijgt met een regime van medicijnen die zijn ontworpen om zich op verschillende punten in de pijncascade te richten om centrale en perifere sensibilisatie voor pijn te voorkomen, ook wel bekend als "wind-up" [4]. De activering van N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren is een geïdentificeerd proces dat optreedt bij centrale sensitisatie na een schadelijke stimulus. Door deze receptoren farmacologisch te blokkeren, kan de mate van centrale sensitisatie, die de hyperalgetische of overdreven pijnreactie, die sommige patiënten ervaren, voorkomen of onderdrukt worden [5]. Perifere sensibilisatie is een soortgelijk concept en treedt op als gevolg van schadelijke prikkels in de periferie, zoals een chirurgische incisie. Dit type sensibilisatie is meestal voorkomen met regionale anesthesie en door de nociceptieve drempel van de neuronen te verhogen met verschillende medicijnen.

Preventieve analgesie gericht op het effect van afzonderlijke medicijnen op pijnbeheersing heeft veelbelovende resultaten opgeleverd, hoewel sommige onderzoeken zich beter lenen om te oefenen [6-19] dan andere [20-26]. Aan de andere kant kunnen multimodale pijnbestrijdingsregimes veelbelovender zijn. Een zoektocht in de literatuur onthult dat preventieve farmacologische blokkade van opwinding effectief is gebruikt bij zowel chirurgische als niet-chirurgische patiënten (patiënten met brandwonden [27]). Bij patiënten die een heupartroplastiek of een heupvervangende operatie ondergaan, onder algemene anesthesie, resulteert het blokkeren van zowel centrale als perifere sensitisatie in significant verminderde subjectieve pijn en een trend naar minder postoperatief gebruik van pijnstillers [28]. Evenzo verbruiken patiënten die een spinale operatie op meerdere niveaus ondergaan [29] en degenen die een prostaatoperatie ondergaan [30] onder algemene anesthesie minder postoperatieve analgetica wanneer ze multimodale preventieve pijnbestrijding ondergaan door beide sensibiliseringsroutes te blokkeren. Ten slotte is alleen preventieve centrale sensitisatieblokkade gebruikt met trends in verbeterde pijnbeheersing voor gynaecologische operaties onder zowel algemene [31] als regionale anesthesie [32]. Het preventieve gebruik van dergelijke medicijnen is niet onderzocht voor anorectale operaties en dat is wat we in dit onderzoek suggereren. De meeste pijnbestrijdingsonderzoeken in de literatuur richten zich op postoperatieve in plaats van preventieve medicatieregimes voor pijnbeheersing [33-35], en er is momenteel geen standaardzorg voor een effectief regime. De studies die effectief zijn in het verminderen van postoperatieve pijn in andere chirurgische contexten, zoals bij patiënten die een heupartroplastiek ondergaan, hebben dezelfde combinatie van medicijnen gebruikt die voor de behandelingsgroep is voorgesteld. Ten slotte draait het toegevoegde voordeel van de anorectale patiëntenpopulatie in termen van het vermeende verminderde gebruik van opioïden voor postoperatieve pijnbeheersing om de opioïde-gerelateerde nadelige effecten op de darmfunctie. In feite is terugkeer van stoelgang en regelmaat een criterium voor genezing na een operatie.

Op basis van deze bestaande literatuur stellen we in onze huidige studie voor om zowel centrale sensitisatie preventief te blokkeren door het gebruik van intraveneuze ketamine perioperatief als perifere sensitisatie door het gebruik van intraveneuze dexamethason perioperatief toegediend en orale gabapentine en paracetamol preoperatief toegediend. Ketamine is een niet-competitieve NMDA-receptorantagonist die centraal in de dorsale hoorn van het ruggenmerg werkt om de afgifte van glutamaat te verminderen, waardoor de centrale overdracht van pijnboodschappen wordt verminderd [36]. Het is aangetoond dat intraveneuze ketamine de behoefte aan opioïden gedurende 24 uur vermindert, en preventief gebruik van ketamine maakte deel uit van de medicijnen die werden gebruikt in de meeste onderzoeken die in het bovenstaande literatuuroverzicht worden genoemd. Zoals het er nu uitziet, is het bewezen dat het gebruik van ketamine bij anorectale operaties als toegevoegd analgeticum veilig is. Van de Nigeriaanse chirurgiepatiënten die regionale anesthesie en preventieve ketamine hebben gekregen, is aangetoond dat de postoperatieve pijnniveaus afnemen, maar het is onduidelijk of dit patiëntencohort patiënten met anorectale chirurgie omvatte [37]. Er zijn geen andere studies uitgevoerd met betrekking tot postoperatieve pijn bij deze patiënten [38]. Door ketamine te gebruiken als een van de medicijnen in onze studie, hopen we vergelijkbare effecten te laten zien, wat resulteert in patiënten die minder postoperatieve pijn ervaren na gewone anorectale operaties.

Dexamethason is een corticosteroïde met krachtige ontstekingsremmende effecten die ook als anti-emeticum wordt gebruikt. Het voorgestelde werkingsmechanisme van dexamethason is niet volledig bekend, maar men denkt dat het remming van de prostaglandinesynthese en een verhoogde afgifte van endorfines inhoudt. Endorfines zijn endogene peptiden die zich binden aan pijnreceptoren in het lichaam om pijn te verminderen. Bovendien kunnen endorfines de stemming en een gevoel van welzijn bevorderen. Intraveneus dexamethason maakte deel uit van de medicijnen die werden gebruikt in onderzoeken die in het bovenstaande literatuuroverzicht worden genoemd. Een studie waarin het profylactische gebruik van dexamethason werd onderzocht vanwege zijn anti-emetische eigenschappen, in combinatie met sevofluraan, een algemeen anestheticum, tijdens anorectale chirurgie vond een significante afname van de maximale postoperatieve VAS-pijnscores bij patiënten die dexamethason kregen toegediend in vergelijking met degenen die placebo's kregen [2]. Het gebruik van dexamethason als preventief analgeticum is niet volledig onderzocht bij patiënten met anorectale chirurgie.

Gabapentine werkt door zich te binden aan receptoren op spanningsafhankelijke calciumkanalen op presynaptische zenuwen, waardoor het binnendringen van calcium in presynaptische zenuwuiteinden wordt verminderd. De daaropvolgende verminderde afgifte van prikkelende neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat, substantie P en noradrenaline in de synaptische spleet is gekoppeld aan een verminderde postsynaptische overdracht van neurale pijnberichten [36]. Het wordt meestal gebruikt voor neuropathische pijnbestrijding en is gebruikt in enkele van de onderzoeken die in het bovenstaande literatuuroverzicht worden genoemd. Uit een systemische review van de perioperatieve effecten van gabapentine bleek dat het een effectief middel is om postoperatieve pijn, opioïdenconsumptie en opioïdgerelateerde bijwerkingen bij chirurgische patiënten te verminderen. Toediening van een enkele dosis gabapentine bleek zelfs gelijk te staan ​​aan een vermindering van 30 mg morfine in de eerste 24 uur na de operatie [39]. Voor zover ons bekend zijn er geen studies uitgevoerd met betrekking tot het preventieve gebruik van gabapentine bij anorectale operaties.

Lokale, perifere sensibilisatie is ook geminimaliseerd door het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) vanwege de verminderde productie van bepaalde moleculen zoals prostaglandinen en kininen. Het enzym dat nodig is om deze moleculen te maken, wordt geblokkeerd door paracetamol en NSAID's. Daarom is paracetamol in dit onderzoek opgenomen in de hoop een betere pijnbeheersing bij anorectale chirurgiepatiënten aan te tonen. Paracetamol is een zwak analgeticum dat het meest basale onderdeel vormt van een multimodaal analgesieregime [36]. Het is bewezen dat oraal preventief gebruik van paracetamol het postoperatieve gebruik van verdovende middelen bij chirurgische patiënten vermindert [40], en is gebruikt in enkele van de onderzoeken die in het bovenstaande literatuuroverzicht worden genoemd. Een verwante intramusculaire NSAID, namelijk Toradol, is preventief gebruikt bij anorectale chirurgische patiënten met goede pijnbeheersing [41]. Er zijn geen andere studies gerapporteerd in deze patiëntenpopulatie.

Van belang is dat de combinaties van de medicijnen die in dit onderzoek zijn gebruikt, eerder in andere onderzoeken zijn gebruikt met vergelijkbare of hogere doses en er zijn geen significante verschillen in termen van hemodynamische variabelen (zoals vitale functies) of nadelige bijwerkingen waargenomen in vergelijking met controlegroepen [31]. In feite worden deze medicijnen in het UVM Medical Center veilig gebruikt door de samenwerkende chirurgen als onderdeel van hun zorg voor andere operaties, zoals buikoperaties.

*Referenties 1-41 op aanvraag verkrijgbaar