原発性副甲状腺機能亢進症の制御におけるシナカルセトの有効性 (CA-PHP)

このプロジェクトは、Istituto Auxologico Italiano、IRCCS、ミラノ (イタリア) で実施されました。

主任研究者: Maria Luisa Bianchi, M.D.、腎臓専門医、骨代謝ユニット、Istituto Auxologico Italiano IRCCS、ミラノ、イタリア

他の調査員:

Silvia Vai, M.D., 内分泌学者, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, ミラノ, イタリア Francesca Broggi, Dr., 生物学者, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, ミラノ, イタリア内分泌および代謝疾患部門、Istituto Auxologico Italiano IRCCS、ミラノ、イタリア

はじめに Cinacalcet は、経口で活性な第 2 世代のカルシウム模倣薬です。 シナカルセトは、副甲状腺細胞の表面にあるカルシウム受容体の感受性を高め、副甲状腺ホルモン (PTH) 分泌を阻害します (副甲状腺機能亢進症で増加します)。 Cinacalcet は、1,100 人以上の患者を対象とした 3 つの 6 か月間の二重盲検プラセボ対照試験に基づいて、制御不能な二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全の透析患者への使用が FDA および EMEA によって承認されています。

PTH 分泌と副甲状腺細胞の増殖は、イオン化カルシウム (Ca++) の血清レベルによって調節されます。 このメカニズムは、カルシウム感知受容体 (CaR) と呼ばれる G タンパク質共役膜受容体 (GPCR) への Ca++ イオンの結合に基づいています。 Ca++ の血中濃度が低い場合、またはカルシウム受容体結合が変化すると、より多量の PTH が分泌され、副甲状腺機能亢進症が発症し、長期的には全身の変化 (骨ミネラル密度 (BMD) の減少、骨折リスクの増加、高カルシウム尿症、腎障害) が起こります。結石、高血圧など）が現れます。

シナカルセットなどのカルシミメティック作用を有する物質が最近開発されました。 これまで、シナカルセトは主に腎不全に続発する副甲状腺機能亢進症に使用されてきました。

この状態では、Cinacalcet は循環 PTH を許容レベルまで下げるのに有効であることが証明されており、症例の約 50% で血清 Ca++ およびリン酸塩レベルが正常化されています。 さらに、この薬は通常、忍容性が良好です。 副作用 (主に吐き気と嘔吐) が約 30% の症例で報告されています。

パイロット研究では、1 つの副甲状腺の腺腫または癌腫による原発性副甲状腺機能亢進症 (PHP) の患者においても、長期的に正常なカルシウム血症を維持するシナカルセトの有効性が確認されています。

このため、研究者は、外科的介入が不可能なPHPの場合にCinacalcetを使用すること、および骨減少症/骨粗鬆症の存在下で経口アレンドロネートと組み合わせて使用​​することを提案しました.

研究目的

• 手術不能な PHP 患者、または副甲状腺腺腫の局在化が不可能な PHP 患者における長期 Cinacalcet 治療の有効性と安全性を評価すること。
• PHP によって誘発される骨量減少の制御におけるシナカルセトとアレンドロネートの併用療法の有効性を評価すること。

研究デザイン: 2 つのフェーズで編成された、前向き、単群、24 か月の研究。 フェーズ 1 では、すべての患者がシナカルセト単独で 12 か月間治療されました。 フェーズ 2 では、すべての患者が Cinacalcet (以前と同様) と経口アレンドロネート (週 1 回 70 mg) でさらに 12 か月間治療されました。

この研究は、Good Clinical Practice (GCP) 規則に従って実施され、Istituto Auxologico Italiano、IRCCS の倫理委員会によって承認されました。

タイムライン

研究は次のように組織されました。

• 患者登録のための10ヶ月
• 試験期間は 24 か月 (フェーズ 1 とフェーズ 2)
• 結果の分析に 6 か月

登録は、プロトコールが承認され、製造会社が Cinacalcet を供給することを約束した後に開始されました。

手術不能、または副甲状腺腺腫の局在化が不可能で、骨密度が低下した（脊椎または股関節でTスコア≤-2）22人のPHP患者の研究集団が研究に含まれました。 すべての患者は閉経後の女性でした。

患者は、事前に定義された包含基準 (5 つの基準すべてを満たす必要がある) および除外基準 (これらの基準のどれも満たさない必要がある) に従って、研究に含められました。

PHP の定義: 研究開始前の 12 か月間 (重度のビタミン欠乏症 D を除外した後) に、少なくとも 2 回の測定で 65 ng/ml を超える血清インタクト PTH レベル、および 10.4 mg/dl を超える血清カルシウム。

すべての患者は、副甲状腺エコグラフィーまたは頸部CT、およびセスタミビによるシンチグラフィーで事前に調査されました。

入学時、以下の試験が行われました。

1. リン酸塩およびカルシウム代謝の評価（血液：無傷の副甲状腺ホルモン、総カルシウム、イオン化カルシウム、リン酸塩、クレアチニン、25-ヒドロキシビタミンD、1,25-ジヒドロキシビタミンD、骨特異的アルカリホスファターゼ、C末端テロペプチド、尿：カルシウム尿24時間、リン酸塩尿24時間、N末端テロペプチド、クレアチニンクリアランス）
2. 骨密度評価（DXAスキャン：橈骨、腰椎、近位大腿骨、全身）
3. 総合評価（肝機能、血球数、腎機能（血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス））

治療と経過観察 最初の治療レジメンは、シナカルセト 30 mg を 1 日 2 回、12 時間間隔で服用することでした。

フォローアップは次のように行われました。

• Cinacalcet を開始してから 2 週間後、総カルシウムとインタクト PTH の血漿レベルを測定しました。 カルシウム血症がまだ 10.6 mg/dl を超えている場合は、Cinacalcet の用量を 2 倍にしました (1 日 2 回 60 mg)。
• Cinacalcet を開始してから 4 週間後、次の生化学的パラメーターが測定されました。血液: PTH、総カルシウム、イオン化カルシウム、リン酸塩、クレアチニン、肝機能、血球数。尿: カルシウム尿 24 時間、リン酸塩尿 24 時間、N 末端テロペプチド、クレアチニン クリアランス。 カルシウム血症がまだ 10.6 mg/dl を超えている場合は、Cinacalcet の用量を 1 日 2 回 90 mg 増やしました。
• 8週間ごとに、次の生化学的パラメーターが測定されました。血液：PTH、カルシウム、イオン化カルシウム、リン酸塩、クレアチニン、肝機能、血球数。尿: カルシウム尿 24 時間、リン酸塩尿 24 時間、N 末端テロペプチド、クレアチニン クリアランス。
• Cinacalcet 療法の 12 か月後、DXA スキャンが繰り返され、週 70 mg の経口アレンドロネートが追加されます。
• 治療の24ヶ月目の終わりに、登録時に行われたすべての検査が繰り返されました.研究中に、血清総カルシウムレベルが8.4 mg / dl未満に減少した場合、Cinacalcetの1日量は半分になりました. シナカルセトの最小用量（1日1回30mg）で血清総カルシウムレベルが依然として8.4mg/dl未満である場合、シナカルセトは中止された.

これらの場合、血清カルシウム血症を 1 週間間隔で再度測定し、それに応じて Cinacalcet 治療を再開しました。

すべての患者のデータは、特別に設計された CRF (症例報告書) に収集されました。

副作用と有害反応はCRFに適切に記録されました。 関連する薬物を中止すべきかどうかを決定するために、副作用または有害反応の重症度が評価されました。

有害事象（AE）は、臨床試験の標準規則に従って、CRF の専用セクションに記録されました。 有害事象は、通常どおり、重篤な AE (SAE) または非重篤な AE (AE) として分類されました。 各 AE の重症度と因果関係が記録されました。 SAE はすぐに製薬会社 (Amgen) に報告されました。 適切な臨床上の決定 (即時およびフォローアップ) が行われました。

利用可能な文献によると、Cinacalcet の副作用は一般的に軽度でした。

重度の副作用またはSAEの場合、治療は中止されました。

方法 すべての DXA スキャンと臨床検査は Istituto Auxologico Italiano IRCCS で実施されました。

骨量は、橈骨遠位端、腰椎、股関節、および全身で、デュアル X 線 (DXA) Hologic Discovery デンシトメーターで測定しました。

血清と尿中のカルシウムとリンは、標準的な方法で測定されました。 血清骨アルカリホスファターゼ（BSAP）は、EIA（酵素結合免疫吸着アッセイ; Quidel、サンディエゴ、米国）によって測定されました。免疫発光法による血清C末端テロペプチド（CTx）（Roche Diagnostic、Monza、Italy）。 EIA (酵素結合免疫吸着アッセイ; Ostex Intern. Inc.、シアトル、米国）。 血清インタクト副甲状腺ホルモン（PTH）は、免疫発光法（Roche Diagnostic、Monza、Italy）によって測定されました。 RIAによる25-ヒドロキシビタミンD（25-OH D）（放射免疫アッセイ、DiaSorin Inc、Stillwater、USA）。 1,25-ジヒドロキシビタミン D (1,25(OH)2 D) は、ラジオ レセプター アッセイ (Nichols Institute Diagnostics、San Juan Capistrano、USA) による。

統計的方法

サンプルサイズを評価するために、次の点が考慮されました。

1. この研究は、腺腫の外科的除去の可能性がなく、骨減少症/骨粗鬆症の影響も受けている PHP の影響を受けた、十分に特徴付けられた均質な患者グループに焦点を当てていました。
2. これらの患者は、当センターですでに数年間追跡されていたため、ドロップアウトのリスクは非常に低かった (推定 10%)。
3. 研究（単群）の特徴を考慮して、95％の信頼水準、5％の有意性、10％の脱落率、2.5％のBMDの変化、16人の患者のサンプルサイズが計算されました。

私たちの注意を引いた患者に基づいて、研究者は、包含基準を満たす20人の患者を登録できると推定しました。

データは、平均プラスまたはマイナス SD として表されました。 適切な統計検定を選択するために、すべての変数を分析して正規性を評価しました (Shapiro-Wilk 検定)。

有効性の仮定を評価した後、平均の比較を推定するために、スチューデントの t 検定と一元配置分散分析が使用されました。

統計的有意性は、両側で p < 0.05 と定義されました。 研究の最後に、有害事象の発生を記述統計で分析しました。