Effekten av Cinacalcet i kontroll av primær hyperparatyreoidisme (CA-PHP)

Prosjektet ble utført ved Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milano (Italia).

Hovedetterforsker: Maria Luisa Bianchi, M.D., Nephrologist, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia

Andre etterforskere:

Silvia Vai, M.D., endokrinolog, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia Francesca Broggi, Dr., biolog, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia Luca Persani, M.D., University of Milanologist, Avdeling for endokrine og metabolske sykdommer, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia

Introduksjon Cinacalcet er et oralt aktivt andregenerasjons kalsimimetisk legemiddel. Cinacalcet øker følsomheten til kalsiumreseptorer lokalisert på overflaten av parathyreoideaceller, og hemmer dermed sekresjon av parathyroidhormon (PTH) (som øker ved hyperparatyreoidisme). Cinacalcet er godkjent av FDA og EMEA for bruk hos dialyserte pasienter som er rammet av kronisk nyresvikt med ukontrollert sekundær hyperparatyreoidisme, på grunnlag av tre 6-måneders dobbeltblinde placebokontrollerte studier på mer enn 1100 pasienter.

PTH-sekresjon og parathyroidcelleproliferasjon reguleres av serumnivåene av ionisert kalsium (Ca++). Mekanismen er basert på bindingen av Ca++-ionet til en G-proteinkoblet membranreseptor (GPCR), kalt Calcium Sensing Receptor (CaR). Ved lave sirkulerende nivåer av Ca++ eller med en endring av kalsiumreseptorbindingen, utskilles høyere mengder PTH, hyperparatyreoidisme utvikles, og på lang sikt systemiske endringer (reduksjon av benmineraltetthet (BMD), økt risiko for brudd, hyperkalsiuri, nyre steiner, hypertensjon, etc.) vises.

Stoffer med kalsimimetisk virkning, som Cinacalcet, er nylig utviklet. Til nå har Cinacalcet hovedsakelig blitt brukt ved hyperparathyroidisme sekundært til nyresvikt.

I denne tilstanden har Cinacalcet vist seg effektiv for å redusere sirkulerende PTH til akseptable nivåer, og oppnå normalisering av serum Ca++ og fosfatnivåer i omtrent 50 % av tilfellene. Dessuten tolereres stoffet vanligvis godt. Bivirkninger (hovedsakelig kvalme og oppkast) er rapportert i omtrent 30 % av tilfellene.

Pilotstudier har bekreftet effekten av Cinacalcet for å opprettholde en normal kalsemi på lang sikt, også hos pasienter med primær hyperparathyroidisme (PHP) på grunn av adenom eller karsinom i én biskjoldbruskkjertel.

Av denne grunn foreslo etterforskerne å bruke Cinacalcet i tilfeller av PHP, der kirurgisk inngrep ikke var mulig, og bruken i kombinasjon med oral alendronat i nærvær av osteopeni/osteoporose.

Studiemål

• For å vurdere effektiviteten og sikkerheten til langvarig Cinacalcet-behandling hos pasienter med PHP, som ikke kan opereres, eller hvor lokalisering av parathyreoideaadenomen ikke har vært mulig.
• For å vurdere effekten av en kombinert behandling med Cinacalcet og alendronat for å kontrollere bentapet indusert av PHP.

Studiedesign: prospektiv, enarms, 24-måneders studie, organisert i to faser. I løpet av fase 1 ble alle pasienter behandlet med Cinacalcet alene i 12 måneder. I løpet av fase 2 ble alle pasienter behandlet med Cinacalcet (som før) pluss oral alendronat (70 mg en gang ukentlig) i ytterligere 12 måneder.

Studien ble utført i samsvar med Good Clinical Practice (GCP)-reglene, og ble godkjent av den etiske komiteen til Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Tidslinjer

Studiet var organisert som følger:

• 10 måneder for pasientregistrering
• 24 måneder for studien (fase 1 pluss fase 2)
• 6 måneder for analyse av resultater

Registreringen ble startet etter godkjenning av protokollen og forpliktelsen fra produksjonsselskapet til å levere Cinacalcet.

Studiepopulasjon 22 pasienter med PHP, som ikke er operable, eller hvor lokalisering av parathyreoideaadenomet ikke har vært mulig, og med redusert bentetthet (T-score ≤ -2 ved ryggraden eller hoften) ble inkludert i studien. Alle pasientene var postmenopausale kvinner.

Pasienter ble inkludert i studien, i henhold til de forhåndsdefinerte inklusjonskriteriene (alle 5 kriteriene må oppfylles) og eksklusjonskriteriene (ingen av disse kriteriene må være oppfylt).

Definisjon av PHP: serum intakt PTH-nivå høyere enn 65 ng/ml ved minst to bestemmelser i løpet av 12 måneder før studiestart (etter ekskludering av alvorlig hypovitaminose D), og serumkalsium høyere enn 10,4 mg/dl.

Alle pasienter ble studert på forhånd med parathyreoidea-ekografi eller nakke-CT, og scintigrafi med Sestamibi.

Ved påmelding ble følgende eksamener gjennomført:

1. evaluering av fosfat- og kalsiummetabolisme (blod: intakt parathyroidhormon, totalt kalsium, ionisert kalsium, fosfat, kreatinin, 25-hydroksy-vitamin D 1,25-dihydroksy-vitamin D, benspesifikk alkalisk fosfatase, C-terminalt telopeptid; urin : kalsiuri 24 timer, fosfaturi 24 timer, N-terminalt telopeptid, kreatininclearance)
2. bentetthetsevaluering (DXA-skanning: radius, korsrygg, proksimal femur og hele kroppen)
3. generell evaluering (leverfunksjon, antall blodceller, nyrefunksjon (serumkreatinin og kreatininclearance)

Behandling og oppfølging Det første behandlingsregimet var 30 mg Cinacalcet to ganger daglig, med 12-timers intervaller.

Oppfølgingen ble gjort som følger:

• 2 uker etter oppstart av Cinacalcet ble plasmanivåene av totalt kalsium og intakt PTH målt. Hvis kalsemien fortsatt var over 10,6 mg/dl, ble Cinacalcet-dosen doblet (60 mg to ganger daglig).
• 4 uker etter oppstart av Cinacalcet ble følgende biokjemiske parametere målt: blod: PTH, totalt kalsium, ionisert kalsium, fosfat, kreatinin, leverfunksjon, antall blodceller; urin: kalsiuri 24 timer, fosfaturi 24 timer, N-terminalt telopeptid, kreatininclearance. Hvis kalsemien fortsatt var over 10,6 mg/dl, ble Cinacalcet-dosen økt med 90 mg to ganger daglig.
• hver 8. uke ble følgende biokjemiske parametere målt: blod: PTH, kalsium, ionisert kalsium, fosfat, kreatinin, leverfunksjon, antall blodceller; urin: kalsiuri 24 timer, fosfaturi 24 timer, N-terminalt telopeptid, kreatininclearance.
• etter 12 måneder med Cinacalcet-behandling ble DXA-skanningen gjentatt, og oral alendronat i en dose på 70 mg ukentlig vil bli tilsatt
• ved slutten av den 24. behandlingsmåneden ble alle undersøkelsene som ble gjort på tidspunktet for registreringen gjentatt. Under studien, hvis det totale kalsiumnivået i serum falt under 8,4 mg/dl, ble den daglige dosen av Cinacalcet halvert. Hvis det totale kalsiumnivået i serum fortsatt var under 8,4 mg/dl med minimumsdosen Cinacalcet (30 mg én gang daglig), ble Cinacalcet stoppet.

I disse tilfellene ble serumkalsemien målt igjen med 1 ukes mellomrom, og Cinacalcet-behandlingen ble gjenopptatt tilsvarende.

Alle pasientenes data ble samlet i en spesialdesignet CRF (case report form).

Bivirkninger og bivirkninger ble korrekt registrert i CRF. Alvorlighetsgraden av bivirkningene eller bivirkningene ble evaluert for å avgjøre om de involverte legemidlene skulle stoppes.

Bivirkninger (AE) ble registrert i en dedikert del av CRF, i samsvar med standardreglene for kliniske studier. Bivirkningene ble klassifisert, som vanlig, som alvorlig AE (SAE) eller ikke-alvorlig AE (AE). For hver AE ble alvorlighetsgrad og årsakssammenheng registrert. SAE ble umiddelbart rapportert til legemiddelprodusenten (Amgen). Hensiktsmessige kliniske beslutninger (umiddelbar og oppfølging) ble tatt.

I følge tilgjengelig litteratur var bivirkninger av Cinacalcet generelt milde.

Ved alvorlige bivirkninger eller SAE skulle behandlingen stanses.

Metoder Alle DXA-skanninger og laboratorietester ble utført ved Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

Benmassen ble målt med et dobbelt røntgen (DXA) Hologic Discovery densitometer ved distal radius, korsryggen, hoften og på hele kroppen.

Serum og urinkalsium og fosfor ble målt med standardmetoder. Alkalisk fosfatase i serum (BSAP) ble målt ved EIA (enzyme-linked immunosorbent assay; Quidel, San Diego, USA); serum C-terminalt telopeptid (CTx) ved immunoluminescensmetode (Roche Diagnostic, Monza, Italia); urin N-terminalt telopeptid av prokollagen type I (NTx) ved EIA (enzyme-linked immunosorbent assay; Ostex Intern. Inc., Seattle, USA). Serum intakt paratyreoideahormon (PTH) ble målt ved immunoluminescerende metode (Roche Diagnostic, Monza, Italia); 25-hydroksyvitamin D (25-OH D) av RIA (radioimmunologisk analyse, DiaSorin Inc, Stillwater, USA); 1,25-dihydroksyvitamin D (1,25(OH)2 D) ved radioreseptoranalyse (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

statistiske metoder

For å evaluere prøvestørrelsen ble følgende punkter vurdert:

1. Studien var fokusert på en godt karakterisert, homogen gruppe pasienter som var rammet av PHP uten mulighet for kirurgisk fjerning av adenomet, og også påvirket av osteopeni/osteoporose.
2. Disse pasientene hadde allerede blitt fulgt ved vårt senter i flere år, så risikoen for frafall re var svært lav (estimert 10%).
3. Tatt i betraktning egenskapene til studien (en-arm), et konfidensnivå på 95 %, en 5 % signifikans, en frafallsrate på 10 %, 2,5 % endring i BMD, ble en prøvestørrelse på 16 pasienter beregnet.

På bakgrunn av pasientene vi ble oppmerksomme på, anslo etterforskerne å kunne rekruttere 20 pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene.

Data ble uttrykt som gjennomsnittlig pluss eller minus SD. Alle variablene ble analysert for å evaluere deres normalitet (Shapiro-Wilk test), for å velge riktige statistiske tester.

For å estimere sammenligningen av gjennomsnittene, etter å ha evaluert gyldighetsantakelsene, ble Students t-test og enveis ANOVA brukt.

Statistisk signifikans ble definert som p<0,05, tosidig. På slutten av studien ble forekomsten av uønskede hendelser analysert med beskrivende statistikk.