Efficacité du Cinacalcet dans le contrôle de l'hyperparathyroïdie primaire (CA-PHP)

Le projet a été mené à l'Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milan (Italie).

Chercheuse principale : Maria Luisa Bianchi, M.D., néphrologue, unité de métabolisme osseux, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milan, Italie

Autres enquêteurs :

Silvia Vai, M.D., endocrinologue, Unité de métabolisme osseux, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milan, Italie Francesca Broggi, Dr., biologiste, Unité de métabolisme osseux, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milan, Italie Luca Persani, M.D., Endocrinologue, Université de Milan & Division des maladies endocriniennes et métaboliques, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milan, Italie

Introduction Le cinacalcet est un médicament calcimimétique de seconde génération à action orale. Le cinacalcet augmente la sensibilité des récepteurs calciques situés à la surface des cellules parathyroïdiennes, inhibant ainsi la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne (PTH) (qui est augmentée dans l'hyperparathyroïdie). Cinacalcet a été approuvé par la FDA et l'EMEA pour une utilisation chez les patients dialysés atteints d'insuffisance rénale chronique avec hyperparathyroïdie secondaire non contrôlée, sur la base de trois études contrôlées par placebo en double aveugle de 6 mois sur plus de 1 100 patients.

La sécrétion de PTH et la prolifération des cellules parathyroïdiennes sont régulées par les taux sériques de calcium ionisé (Ca++). Le mécanisme repose sur la liaison de l'ion Ca++ à un récepteur membranaire couplé à la protéine G (GPCR), appelé Calcium Sensing Receptor (CaR). Avec de faibles taux circulants de Ca++ ou avec une altération de la liaison au récepteur du calcium, des quantités plus élevées de PTH sont sécrétées, une hyperparathyroïdie se développe et, à long terme, des altérations systémiques (réduction de la densité minérale osseuse (DMO), augmentation du risque de fracture, hypercalciurie, troubles rénaux calculs, hypertension, etc.) apparaissent.

Des substances à action calcimimétique, telles que le Cinacalcet, ont été récemment développées. Jusqu'à présent, le Cinacalcet était principalement utilisé dans les hyperparathyroïdies secondaires à une insuffisance rénale.

Dans cette condition, Cinacalcet s'est avéré efficace pour réduire la PTH circulante à des niveaux acceptables, obtenant la normalisation des taux sériques de Ca++ et de phosphate dans environ 50% des cas. De plus, le médicament est généralement bien toléré. Des effets secondaires (essentiellement nausées et vomissements) sont rapportés dans environ 30 % des cas.

Des études pilotes ont confirmé l'efficacité de Cinacalcet dans le maintien d'une calcémie normale à long terme également chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire (PHP) due à un adénome ou à un carcinome d'une glande parathyroïde.

Pour cette raison, les investigateurs ont proposé d'utiliser le Cinacalcet dans les cas d'HPP, dans lesquels une intervention chirurgicale n'était pas possible, et son utilisation en association avec l'alendronate oral en présence d'ostéopénie/ostéoporose.

Objectifs de l'étude

• Évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement à long terme par Cinacalcet chez les patients atteints d'HPP, qui ne sont pas opérables ou chez qui la localisation de l'adénome parathyroïdien n'a pas été possible.
• Évaluer l'efficacité d'une thérapie combinée avec Cinacalcet et alendronate dans le contrôle de la perte osseuse induite par PHP.

Conception de l'étude : étude prospective, à un seul bras, d'une durée de 24 mois, organisée en deux phases. Au cours de la phase 1, tous les patients ont été traités par Cinacalcet seul pendant 12 mois. Au cours de la phase 2, tous les patients ont été traités par Cinacalcet (comme auparavant) plus alendronate oral (70 mg une fois par semaine) pendant 12 mois supplémentaires.

L'étude a été menée conformément aux règles de bonnes pratiques cliniques (GCP) et a été approuvée par le comité d'éthique de l'Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Délais

L'étude a été organisée comme suit :

• 10 mois pour l'inscription des patients
• 24 mois pour l'étude (Phase 1 plus Phase 2)
• 6 mois pour l'analyse des résultats

L'enrôlement a été lancé après l'approbation du protocole et l'engagement de la Société productrice à fournir le Cinacalcet.

Population d'étude 22 patients atteints d'HPH, non opérables ou chez lesquels la localisation de l'adénome parathyroïdien n'a pas été possible, et ayant une densité osseuse réduite (T-score ≤ -2 au rachis ou à la hanche) ont été inclus dans l'étude. Toutes les patientes étaient des femmes ménopausées.

Les patients ont été inclus dans l'étude, selon les critères d'inclusion prédéfinis (les 5 critères doivent être remplis) et les critères d'exclusion (aucun de ces critères ne doit être rempli).

Définition de PHP : taux sérique de PTH intacte supérieur à 65 ng/ml sur au moins deux dosages au cours des 12 mois précédant le début de l'étude (après exclusion de l'hypovitaminose D sévère), et calcium sérique supérieur à 10,4 mg/dl.

Tous les patients ont été préalablement étudiés par échographie parathyroïdienne ou scanner cervical et scintigraphie au Sestamibi.

Au moment de l'inscription, les examens suivants ont été passés :

1. évaluation du métabolisme du phosphate et du calcium (sang : hormone parathyroïdienne intacte, calcium total, calcium ionisé, phosphate, créatinine, 25-hydroxy-vitamine D 1,25-dihydroxy-vitamine D, phosphatase alcaline spécifique osseuse, télopeptide C-terminal ; urine : calciurie 24 heures, phosphaturie 24 heures, télopeptide N-terminal, clairance de la créatinine)
2. évaluation de la densité osseuse (scan DXA : radius, rachis lombaire, fémur proximal et corps entier)
3. évaluation générale (fonction hépatique, numération globulaire, fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine)

Traitement et suivi Le schéma thérapeutique initial était de 30 mg de Cinacalcet deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle.

Le suivi s'est fait comme suit :

• 2 semaines après le début de Cinacalcet, les taux plasmatiques de calcium total et de PTH intacte ont été mesurés. Si la calcémie était toujours supérieure à 10,6 mg/dl, la dose de Cinacalcet était doublée (60 mg deux fois par jour).
• 4 semaines après le début de Cinacalcet, les paramètres biochimiques suivants ont été mesurés : sang : PTH, calcium total, calcium ionisé, phosphate, créatinine, fonction hépatique, numération globulaire ; urine : calciurie 24 heures, phosphaturie 24 heures, télopeptide N-terminal, clairance de la créatinine. Si la calcémie était toujours supérieure à 10,6 mg/dl, la dose de Cinacalcet était augmentée de 90 mg deux fois par jour.
• toutes les 8 semaines, les paramètres biochimiques suivants ont été mesurés : sang : PTH, calcium, calcium ionisé, phosphate, créatinine, fonction hépatique, numération globulaire ; urine : calciurie 24 heures, phosphaturie 24 heures, télopeptide N-terminal, clairance de la créatinine.
• après 12 mois de traitement par Cinacalcet, le scan DXA a été répété, et de l'alendronate oral à la dose de 70 mg par semaine sera ajouté
• à la fin du 24ème mois de traitement, tous les examens effectués au moment de l'inscription ont été répétés. Au cours de l'étude, si la calcémie totale descendait en dessous de 8,4 mg/dl, la dose quotidienne de Cinacalcet était divisée par deux. Si les taux sériques de calcium total étaient toujours inférieurs à 8,4 mg/dl avec la dose minimale de Cinacalcet (30 mg une fois par jour), le Cinacalcet a été arrêté.

Dans ces cas, la calcémie sérique a été mesurée à nouveau à des intervalles d'une semaine et le traitement par Cinacalcet a été repris en conséquence.

Toutes les données des patients ont été recueillies dans un CRF spécialement conçu (formulaire de rapport de cas).

Les effets secondaires et les effets indésirables ont été enregistrés de manière appropriée dans le CRF. La sévérité des effets secondaires ou indésirables a été évaluée afin de décider si le ou les médicaments concernés devaient être arrêtés.

Les événements indésirables (EI) ont été enregistrés dans une section dédiée du CRF, conformément aux règles standard des essais cliniques. Les événements indésirables ont été classés, comme d'habitude, en EI graves (EIG) ou en EI non graves (EI). Pour chaque EI, la gravité et la causalité ont été enregistrées. Les EIG ont été immédiatement signalés au fabricant du médicament (Amgen). Des décisions cliniques appropriées (immédiates et de suivi) ont été prises.

Selon la littérature disponible, les effets secondaires du Cinacalcet étaient généralement légers.

En cas d'effets secondaires graves ou d'EIG, le traitement devait être arrêté.

Méthodes Tous les scans DXA et les tests de laboratoire ont été effectués à l'Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

La masse osseuse a été mesurée avec un densitomètre Hologic Discovery à double rayons X (DXA) au niveau du radius distal, de la colonne lombaire, de la hanche et sur tout le corps.

Le calcium et le phosphore sériques et urinaires ont été mesurés avec des méthodes standard. Les phosphatases alcalines osseuses sériques (BSAP) ont été mesurées par EIA (dosage immuno-enzymatique ; Quidel, San Diego, États-Unis ); télopeptide C-terminal sérique (CTx) par méthode immunoluminescente (Roche Diagnostic, Monza, Italie); télopeptide N-terminal urinaire du procollagène de type I (NTx) par EIA (enzyme-linked immunosorbent assay ; Ostex Intern. Inc., Seattle, États-Unis). L'hormone parathyroïdienne intacte (PTH) sérique a été mesurée par la méthode immunoluminescente (Roche Diagnostic, Monza, Italie); 25-hydroxyvitamine D (25-OH D) par RIA (dosage radioimmunologique, DiaSorin Inc, Stillwater, USA) ; 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D) par dosage des récepteurs radio (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

Méthodes statistiques

Pour évaluer la taille de l'échantillon, les points suivants ont été pris en compte :

1. L'étude a porté sur un groupe bien caractérisé et homogène de patients atteints d'HPP sans possibilité d'ablation chirurgicale de l'adénome, et également atteints d'ostéopénie/ostéoporose.
2. Ces patients étaient déjà suivis dans notre Centre depuis plusieurs années, le risque d'abandon était donc très faible (estimé à 10%).
3. Compte tenu des caractéristiques de l'étude (bras unique), un niveau de confiance de 95 %, une signification de 5 %, un taux d'abandon de 10 %, la variation de 2,5 % de la DMO, une taille d'échantillon de 16 patients a été calculée.

Sur la base des patients portés à notre connaissance, les investigateurs ont estimé pouvoir recruter 20 patients répondant aux critères d'inclusion.

Les données ont été exprimées sous forme de moyenne plus ou moins SD. Toutes les variables ont été analysées pour évaluer leur normalité (test de Shapiro-Wilk), afin de choisir les tests statistiques appropriés.

Pour estimer la comparaison des moyennes, après avoir évalué les hypothèses de validité, le test t de Student et l'ANOVA unidirectionnelle ont été utilisés.

La signification statistique a été définie comme p<0,05, bilatérale. A la fin de l'étude, la survenue d'événements indésirables a été analysée avec des statistiques descriptives.