원발성 부갑상샘기능항진증 조절에 있어 Cinacalcet의 효능 (CA-PHP)

이 프로젝트는 Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milano(이탈리아)에서 수행되었습니다.

주요 조사자: Maria Luisa Bianchi, M.D., 신장 전문의, 뼈 대사 유닛, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, 밀라노, 이탈리아

다른 조사자:

Silvia Vai, M.D., 내분비학자, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, 이탈리아 밀라노 Francesca Broggi, Dr., 생물학자, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, 이탈리아 밀라노 Luca Persani, M.D., 내분비학자, University of Milan & 내분비 및 대사 질환 부서, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, 밀라노, 이탈리아

서론 Cinacalcet은 경구 활성 2세대 칼슘 유사 작용 약물입니다. Cinacalcet은 부갑상선 세포 표면에 위치한 칼슘 수용체의 민감성을 증가시켜 부갑상선 호르몬(PTH) 분비(부갑상선기능항진증에서 증가)를 억제합니다. Cinacalcet은 1,100명 이상의 환자를 대상으로 6개월 동안 3건의 이중 맹검 위약 대조 연구를 기반으로 조절되지 않는 이차성 부갑상선 기능 항진증을 동반한 만성 신부전으로 영향을 받는 투석 환자의 사용에 대해 FDA 및 EMEA의 승인을 받았습니다.

PTH 분비와 부갑상선 세포 증식은 이온화 칼슘(Ca++)의 혈청 수준에 의해 조절됩니다. 이 메커니즘은 칼슘 감지 수용체(CaR)라고 하는 G 단백질 결합 막 수용체(GPCR)에 대한 Ca++ 이온의 결합을 기반으로 합니다. Ca++의 순환 수준이 낮거나 칼슘 수용체 결합이 변경되면 더 많은 양의 PTH가 분비되고 부갑상선기능항진증이 발생하며 장기적으로 전신 변화(골밀도(BMD) 감소, 골절 위험 증가, 고칼슘뇨증, 신장 결석, 고혈압 등)이 나타난다.

Cinacalcet과 같은 칼슘 유사 작용을 가진 물질이 최근에 개발되었습니다. 지금까지 Cinacalcet은 주로 신부전증에 이차적인 부갑상선 기능 항진증에 사용되었습니다.

이 상태에서 Cinacalcet은 순환하는 부갑상선호르몬을 허용 가능한 수준으로 낮추는 데 효과적인 것으로 입증되었으며 약 50%의 사례에서 혈청 Ca++ 및 인산염 수준을 정상화했습니다. 또한 약물은 일반적으로 내약성이 좋습니다. 부작용(본질적으로 메스꺼움 및 구토)은 사례의 약 30%에서 보고됩니다.

파일럿 연구는 한쪽 부갑상샘의 선종 또는 암종으로 인한 원발성 부갑상샘기능항진증(PHP) 환자에서도 장기적으로 정상적인 칼슘혈증을 유지하는 Cinacalcet의 효능을 확인했습니다.

이러한 이유로 연구자들은 수술적 개입이 불가능한 PHP의 경우 Cinacalcet을 사용하고 골감소증/골다공증이 있는 경우 경구 알렌드로네이트와 병용할 것을 제안했습니다.

연구 목표

• 수술이 불가능하거나 부갑상선 선종의 국소화가 불가능한 PHP 환자에서 장기 Cinacalcet 치료의 효능과 안전성을 평가합니다.
• PHP에 의해 유발된 골 손실을 조절하는 Cinacalcet 및 alendronate와의 병용 요법의 효능을 평가합니다.

연구 설계: 전향적, 단일군, 24개월 연구, 2단계로 구성됨. 1상 동안 모든 환자는 12개월 동안 Cinacalcet 단독으로 치료를 받았습니다. 2상 동안 모든 환자는 Cinacalcet(이전과 동일)과 경구용 알렌드로네이트(주 1회 70mg)를 추가로 12개월 동안 치료받았습니다.

이 연구는 GCP(Good Clinical Practice) 규칙에 따라 수행되었으며 IRCCS Istituto Auxologico Italiano의 윤리 위원회의 승인을 받았습니다.

타임라인

연구는 다음과 같이 구성되었습니다.

• 환자 등록을 위한 10개월
• 연구를 위한 24개월(1상 + 2상)
• 결과 분석을 위한 6개월

등록은 프로토콜의 승인과 Cinacalcet 공급에 대한 제조 회사의 약속 후에 시작되었습니다.

수술이 불가능하거나 부갑상선 선종의 국소화가 불가능하고 골밀도가 감소한(척추 또는 고관절에서 T-점수 ≤ -2) PHP 환자 22명이 연구에 포함되었습니다. 모든 환자는 폐경 후 여성이었습니다.

미리 정의된 포함 기준(5가지 기준 모두 충족해야 함) 및 제외 기준(이 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 함)에 따라 환자를 연구에 포함했습니다.

PHP의 정의: 연구 시작 전 12개월 동안(중증 비타민 결핍증 D 배제 후) 최소 2회 측정에서 65ng/ml보다 높은 혈청 온전한 PTH 수준 및 10.4mg/dl보다 높은 혈청 칼슘.

모든 환자는 부갑상선 생태학 또는 경부 CT와 Sestamibi로 신티그라피로 사전에 연구되었습니다.

등록 당시 다음과 같은 시험이 치러졌습니다.

1. 인산염 및 칼슘 대사 평가(혈액: 온전한 부갑상선 호르몬, 총칼슘, 이온화 ​​칼슘, 인산염, 크레아티닌, 25-히드록시-비타민 D 1,25-디히드록시-비타민 D, 뼈 특이 알칼리 포스파타제, C-말단 텔로펩티드, 소변 : 칼슘뇨증 24시간, 인산뇨증 24시간, N-terminal telopeptide, creatinine clearance)
2. 골밀도 평가(DXA 스캔: 요골, 요추, 근위 대퇴골 및 전신)
3. 일반 평가(간 기능, 혈구 수, 신장 기능(혈청 크레아티닌 및 크레아티닌 청소율)

치료 및 추적 초기 치료 요법은 Cinacalcet 30 mg을 1일 2회, 12시간 간격으로 투여하는 것이었습니다.

후속 조치는 다음과 같이 수행되었습니다.

• Cinacalcet을 시작한 지 2주 후, 총 칼슘 및 온전한 부갑상선호르몬의 혈장 농도를 측정했습니다. 칼슘혈증이 여전히 10.6 mg/dl 이상인 경우 Cinacalcet 용량을 두 배로 늘렸습니다(60 mg 1일 2회).
• Cinacalcet 시작 4주 후, 다음과 같은 생화학적 매개변수를 측정했습니다: 혈액: PTH, 총 칼슘, 이온화 ​​칼슘, 인산염, 크레아티닌, 간 기능, 혈구 수; 소변: 24시간 칼슘뇨, 24시간 인산뇨, N-말단 텔로펩티드, 크레아티닌 청소율. 칼슘혈증이 여전히 10.6mg/dl 이상인 경우 Cinacalcet 용량을 하루에 두 번 90mg씩 증량했습니다.
• 8주마다 다음과 같은 생화학적 매개변수를 측정했습니다. 혈액: PTH, 칼슘, 이온화 ​​칼슘, 인산염, 크레아티닌, 간 기능, 혈구 수; 소변: 24시간 칼슘뇨, 24시간 인산뇨, N-말단 텔로펩티드, 크레아티닌 청소율.
• Cinacalcet 치료 12개월 후 DXA 스캔을 반복하고 매주 70mg 용량의 경구 알렌드로네이트를 추가합니다.
• 치료 24개월 말에 등록 당시 수행된 모든 검사를 반복했습니다. 연구 기간 동안 혈청 총 칼슘 수치가 8.4mg/dl 미만으로 감소하면 Cinacalcet 일일 용량을 절반으로 줄였습니다. Cinacalcet의 최소 용량(30 mg 1일 1회)으로 혈청 총 칼슘 수치가 여전히 8.4 mg/dl 미만인 경우 Cinacalcet을 중단했습니다.

이 경우 1주 간격으로 다시 혈청 칼슘혈증을 측정하고 그에 따라 Cinacalcet 치료를 재개하였다.

모든 환자의 데이터는 특별히 고안된 CRF(사례 보고서 양식)로 수집되었습니다.

부작용 및 불리한 반응은 CRF에 적절하게 기록되었습니다. 관련된 약물(들)을 중단해야 하는지 여부를 결정하기 위해 부작용 또는 유해 반응의 중증도를 평가했습니다.

부작용(AE)은 임상 시험의 표준 규칙에 따라 CRF의 전용 섹션에 기록되었습니다. 부작용은 평소와 같이 심각한 AE(SAE) 또는 심각하지 않은 AE(AE)로 분류되었습니다. 각 AE에 대해 중증도 및 인과관계가 기록되었습니다. SAE는 즉시 의약품 제조업체(Amgen)에 보고되었습니다. 적절한 임상 결정(즉시 및 후속 조치)이 이루어졌습니다.

사용 가능한 문헌에 따르면 Cinacalcet의 부작용은 일반적으로 경미했습니다.

심각한 부작용이나 SAE의 경우 치료를 중단해야 했습니다.

방법 모든 DXA 스캔 및 실험실 테스트는 Istituto Auxologico Italiano IRCCS에서 수행되었습니다.

골질량은 DXA(dual X-ray) Hologic Discovery 밀도계를 사용하여 원위 요골, 요추, 고관절 및 전신에서 측정되었습니다.

혈청 및 소변의 칼슘과 인은 표준 방법으로 측정되었습니다. 혈청 뼈 알칼리성 인산 가수 분해 효소 (BSAP)는 EIA (enzyme-linked immunosorbent assay, Quidel, San Diego, USA)로 측정했습니다. 면역발광법(Roche Diagnostic, Monza, Italy)에 의한 혈청 C-말단 텔로펩티드(CTx); EIA(enzyme-linked immunosorbent assay; Ostex Intern. Inc., 시애틀, 미국). 혈청 온전한 부갑상선 호르몬(PTH)은 면역발광법(Roche Diagnostic, Monza, Italy)으로 측정하였다; RIA(radioimmunological assay, DiaSorin Inc, Stillwater, USA)에 의한 25-하이드록시비타민 D(25-OH D); 1,25-디하이드록시비타민 D(1,25(OH)2D) 라디오 수용체 분석법(Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

통계적 방법

샘플 크기를 평가하기 위해 다음 사항을 고려했습니다.

1. 이 연구는 선종의 외과적 제거 가능성 없이 PHP에 의해 영향을 받고 골감소증/골다공증에 의해 영향을 받는 잘 특성화되고 동질적인 환자 그룹에 초점을 맞췄습니다.
2. 이 환자들은 이미 우리 센터에서 몇 년 동안 추적 관찰을 받았기 때문에 탈락 위험이 매우 낮았습니다(예상 10%).
3. 연구(single-arm)의 특성을 고려하여 신뢰수준 95%, 유의수준 5%, 탈락률 10%, 골밀도 변화율 2.5%, 16명의 환자를 대상으로 표본크기를 산출하였다.

조사관은 우리의 관심을 받는 환자를 기준으로 포함 기준을 충족하는 20명의 환자를 등록할 수 있을 것으로 추정했습니다.

데이터는 평균 플러스 또는 마이너스 SD로 표현되었습니다. 적절한 통계 테스트를 선택하기 위해 모든 변수를 분석하여 정규성을 평가했습니다(Shapiro-Wilk 테스트).

평균의 비교를 추정하기 위해 타당도 가정을 평가한 후 Student's t test와 one-way ANOVA를 사용하였다.

통계적 유의성은 p<0.05, 양면으로 정의되었습니다. 연구가 끝날 때 부작용의 발생을 기술통계로 분석하였다.