Sinakalseetin teho primaarisen hyperparatyreoosin hallinnassa (CA-PHP)

Projekti toteutettiin Istituto Auxologico Italianossa, IRCCS:ssä, Milanossa (Italia).

Päätutkija: Maria Luisa Bianchi, M.D., nefrologi, luuaineenvaihduntayksikkö, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia

Muut tutkijat:

Silvia Vai, M.D., endokrinologi, luuaineenvaihduntayksikkö, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia Francesca Broggi, tohtori, biologi, luuaineenvaihduntayksikkö, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia Luca Persani, M.D., endokrinologi, Milanon yliopisto Endokriiniset ja aineenvaihduntataudit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia

Johdanto Cinacalcet on suun kautta otettava toisen sukupolven kalsimimeettinen lääke. Sinakalseetti lisää lisäkilpirauhassolujen pinnalla olevien kalsiumreseptorien herkkyyttä ja estää siten lisäkilpirauhashormonin (PTH) eritystä (joka lisääntyy hyperparatyreoosissa). FDA ja EMEA ovat hyväksyneet sinakalseetin käytettäväksi dialyysipotilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta ja hallitsematon sekundaarinen hyperparatyreoosi kolmen 6 kuukauden kaksoissokkoutetun lumelääkekontrolloidun tutkimuksen perusteella, johon osallistui yli 1 100 potilasta.

PTH:n eritystä ja lisäkilpirauhassolujen lisääntymistä säätelevät seerumin ionisoidun kalsiumin (Ca++) tasot. Mekanismi perustuu Ca++-ionin sitoutumiseen G-proteiiniin kytkettyyn kalvoreseptoriin (GPCR), jota kutsutaan Calcium Sensing Receptoriksi (CaR). Alhaisilla verenkierron Ca++-tasoilla tai kalsiumreseptorin sitoutumisen muuttuessa erittyy suurempia määriä PTH:ta, kehittyy hyperparatyreoosi ja pitkällä aikavälillä systeemisiä muutoksia (luun mineraalitiheyden (BMD) lasku, lisääntynyt murtumariski, hyperkalsiuria, munuaiset kivet, verenpainetauti jne.) ilmaantuu.

Hiljattain on kehitetty aineita, joilla on kalsimimeettinen vaikutus, kuten sinakalseetti. Tähän asti sinakalseettia on käytetty pääasiassa munuaisten vajaatoiminnasta johtuvaan hyperparatyreoosiin.

Tässä tilassa Cinacalcet on osoittautunut tehokkaaksi vähentämään kiertävää PTH:ta hyväksyttäville tasoille ja normalisoimaan seerumin Ca++- ja fosfaattipitoisuudet noin 50 %:ssa tapauksista. Lisäksi lääke on yleensä hyvin siedetty. Sivuvaikutuksia (lähinnä pahoinvointia ja oksentelua) on raportoitu noin 30 %:ssa tapauksista.

Pilottitutkimukset ovat vahvistaneet Cinacalcetin tehon ylläpitää normaalia kalsemiaa pitkällä aikavälillä myös potilailla, joilla on primaarinen hyperparatyreoosi (PHP), joka johtuu yhden lisäkilpirauhasen adenoomasta tai karsinoomasta.

Tästä syystä tutkijat ehdottivat Cinacalcetin käyttöä PHP-tapauksissa, joissa kirurginen toimenpide ei ollut mahdollista, ja sen käyttöä yhdessä suun kautta otettavan alendronaatin kanssa osteopenian/osteoporoosin yhteydessä.

Opiskelun tavoitteet

• Arvioida pitkäaikaisen Cinacalcet-hoidon tehoa ja turvallisuutta PHP-potilailla, jotka eivät ole leikattavissa tai joilla lisäkilpirauhasen adenooman paikantaminen ei ole ollut mahdollista.
• Arvioida sinakalseetin ja alendronaatin yhdistelmähoidon tehokkuutta PHP:n aiheuttaman luukadon hallinnassa.

Tutkimuksen suunnittelu: prospektiivinen, yhden haaran, 24 kuukauden tutkimus, järjestetty kahdessa vaiheessa. Vaiheen 1 aikana kaikkia potilaita hoidettiin pelkällä sinakalseetilla 12 kuukauden ajan. Vaiheen 2 aikana kaikkia potilaita hoidettiin Cinacalcet-valmisteella (kuten aiemmin) ja suun kautta otettavalla alendronaatilla (70 mg kerran viikossa) vielä 12 kuukauden ajan.

Tutkimus suoritettiin hyvän kliinisen käytännön (GCP) sääntöjen mukaisesti, ja sen hyväksyi Istituto Auxologico Italianon eettinen komitea, IRCCS.

Aikajanat

Tutkimus järjestettiin seuraavasti:

• 10 kuukautta potilaiden ilmoittautumiseen
• 24 kuukautta tutkimukseen (vaihe 1 ja vaihe 2)
• 6 kuukautta tulosten analysointiin

Ilmoittautuminen aloitettiin protokollan hyväksymisen ja valmistavan yrityksen sitoutumisen jälkeen Cinacalcetin toimittamiseen.

Tutkimuspopulaatio Tutkimukseen otettiin mukaan 22 PHP-potilasta, jotka eivät ole leikkauskelpoisia tai joilla lisäkilpirauhasen adenooman lokalisointi ei ole ollut mahdollista ja joiden luun tiheys oli alentunut (T-pisteet ≤ -2 selkärangassa tai lonkassa). Kaikki potilaat olivat postmenopausaalisia naisia.

Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen ennalta määriteltyjen mukaanottokriteerien (kaikkien 5 kriteerien on täytyttävä) ja poissulkemiskriteerien mukaisesti (yhdenkään näistä kriteereistä ei täyty).

PHP:n määritelmä: seerumin koskematon PTH-taso yli 65 ng/ml vähintään kahdessa määrityksessä tutkimuksen aloittamista edeltäneiden 12 kuukauden aikana (vakavan D-hypovitaminoosin poissulkemisen jälkeen) ja seerumin kalsium yli 10,4 mg/dl.

Kaikki potilaat tutkittiin etukäteen lisäkilpirauhasen ekografialla tai kaulan CT:llä ja skintigrafialla Sestamibilla.

Ilmoittautumisen yhteydessä suoritettiin seuraavat kokeet:

1. fosfaatti- ja kalsiumaineenvaihdunnan arviointi (veri: ehjä lisäkilpirauhashormoni, kokonaiskalsium, ionisoitu kalsium, fosfaatti, kreatiniini, 25-hydroksi-D-vitamiini 1,25-dihydroksi-D-vitamiini, luuspesifinen alkalinen fosfataasi, C-terminaalinen telopeptidi; virtsa : kalsiuria 24 tuntia, fosfaturia 24 tuntia, N-terminaalinen telopeptidi, kreatiniinipuhdistuma)
2. luutiheyden arviointi (DXA-skannaus: säde, lanneselkä, proksimaalinen reisiluu ja koko keho)
3. yleisarviointi (maksan toiminta, verisolujen määrä, munuaisten toiminta (seerumin kreatiniini ja kreatiniinipuhdistuma)

Hoito ja seuranta Alkuhoito-ohjelma oli 30 mg sinakalseettia kahdesti vuorokaudessa 12 tunnin välein.

Seuranta tehtiin seuraavasti:

• 2 viikkoa Cinacalcet-hoidon aloittamisen jälkeen mitattiin plasman kokonaiskalsiumin ja koskemattoman PTH:n tasot. Jos kalsemia oli edelleen yli 10,6 mg/dl, Cinacalcet-annos kaksinkertaistettiin (60 mg kahdesti päivässä).
• 4 viikkoa Cinacalcet-hoidon aloittamisen jälkeen mitattiin seuraavat biokemialliset parametrit: veri: PTH, kokonaiskalsium, ionisoitu kalsium, fosfaatti, kreatiniini, maksan toiminta, verisolujen määrä; virtsa: kalsiuria 24 tuntia, fosfaturia 24 tuntia, N-terminaalinen telopeptidi, kreatiniinipuhdistuma. Jos kalsemia oli edelleen yli 10,6 mg/dl, Cinacalcet-annosta nostettiin 90 mg kahdesti vuorokaudessa.
• joka 8. viikko mitattiin seuraavat biokemialliset parametrit: veri: PTH, kalsium, ionisoitu kalsium, fosfaatti, kreatiniini, maksan toiminta, verisolujen määrä; virtsa: kalsiuria 24 tuntia, fosfaturia 24 tuntia, N-terminaalinen telopeptidi, kreatiniinipuhdistuma.
• 12 kuukauden Cinacalcet-hoidon jälkeen DXA-skannaus toistettiin ja suun kautta otettava alendronaatti 70 mg:n viikkoannoksella lisätään
• 24. hoitokuukauden lopussa kaikki ilmoittautumisen yhteydessä tehdyt tutkimukset toistettiin Tutkimuksen aikana, jos seerumin kokonaiskalsiumtasot laskivat alle 8,4 mg/dl, sinakalseetin vuorokausiannos puolitettiin. Jos seerumin kokonaiskalsiumpitoisuudet olivat edelleen alle 8,4 mg/dl Cinacalcet-valmisteen vähimmäisannoksella (30 mg kerran vuorokaudessa), Cinacalcet-valmisteen käyttö lopetettiin.

Näissä tapauksissa seerumin kalsemia mitattiin uudelleen 1 viikon välein, ja Cinacalcet-hoitoa jatkettiin vastaavasti.

Kaikki potilaiden tiedot kerättiin erityisesti suunniteltuun CRF:ään (tapausraporttilomake).

Sivuvaikutukset ja haittavaikutukset kirjattiin asianmukaisesti CRF:ään. Sivuvaikutusten tai haitallisten reaktioiden vakavuus arvioitiin sen päättämiseksi, pitäisikö asianomaiset lääkkeet lopettaa.

Haittatapahtumat (AE) kirjattiin erityiseen CRF-osioon kliinisten kokeiden standardisääntöjen mukaisesti. Haittatapahtumat luokiteltiin tavalliseen tapaan vakaviksi AE (SAE) tai ei-vakavaksi AE (AE). Jokaisen AE:n vakavuus ja syy-yhteys kirjattiin. SAE-tapauksista ilmoitettiin välittömästi lääkevalmistajalle (Amgen). Asianmukaiset kliiniset päätökset (välittömät ja seuranta) tehtiin.

Saatavilla olevan kirjallisuuden mukaan Cinacalcetin sivuvaikutukset olivat yleensä lieviä.

Vakavien sivuvaikutusten tai SAE:n ilmetessä hoito oli lopetettava.

Menetelmät Kaikki DXA-skannaukset ja laboratoriotestit suoritettiin Istituto Auxologico Italiano IRCCS:ssä.

Luun massa mitattiin kaksoisröntgen (DXA) Hologic Discovery -densitometrillä distaalisessa säteessä, lannerangassa, lonkassa ja koko kehossa.

Seerumin ja virtsan kalsium ja fosfori mitattiin standardimenetelmillä. Seerumin luun alkalinen fosfataasi (BSAP) mitattiin EIA:lla (entsyymi-immunosorbenttimääritys; Quidel, San Diego, USA); seerumin C-terminaalinen telopeptidi (CTx) immunoluminesenssimenetelmällä (Roche Diagnostic, Monza, Italia); virtsan N-terminaalinen prokollageenityypin I telopeptidi (NTx) EIA:lla (entsyymi-immunosorbenttimääritys; Ostex Intern. Inc., Seattle, USA). Seerumin ehjä lisäkilpirauhashormoni (PTH) mitattiin immunoluminesenssimenetelmällä (Roche Diagnostic, Monza, Italia); 25-hydroksi-D-vitamiini (25-OH D) RIA:lla (radioimmunologinen määritys, DiaSorin Inc, Stillwater, USA); 1,25-dihydroksi-D-vitamiini (1,25(OH)2D) radioreseptorimäärityksellä (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

Tilastolliset menetelmät

Otoskoon arvioimiseksi otettiin huomioon seuraavat seikat:

1. Tutkimus keskittyi hyvin karakterisoituun, homogeeniseen ryhmään potilaita, jotka sairastavat PHP:tä ilman mahdollisuutta poistaa adenooma kirurgisesti ja joita sairastaa myös osteopenia/osteoporoosi.
2. Näitä potilaita oli seurattu keskuksessamme jo useita vuosia, joten uudelleen keskeyttämisen riski oli erittäin pieni (arviolta 10 %).
3. Ottaen huomioon tutkimuksen ominaisuudet (yksi haara), 95 %:n luottamustaso, 5 %:n merkitys, 10 %:n keskeyttämisaste, 2,5 %:n muutos BMD:ssä, laskettiin 16 potilaan otoskoko.

Tietoomme tulleiden potilaiden perusteella tutkijat arvioivat voivansa ottaa mukaan 20 potilasta, jotka täyttävät osallistumiskriteerit.

Tiedot ilmaistiin keskiarvona plus tai miinus SD. Kaikki muuttujat analysoitiin niiden normaaliuden arvioimiseksi (Shapiro-Wilk testi) sopivien tilastollisten testien valitsemiseksi.

Keskiarvojen vertailun arvioimiseksi validiteettioletusten arvioinnin jälkeen käytettiin Studentin t-testiä ja yksisuuntaista ANOVAa.

Tilastollinen merkitsevyys määriteltiin p < 0,05, kaksipuolinen. Tutkimuksen lopussa haittatapahtumien esiintyminen analysoitiin kuvaavilla tilastoilla.