Skuteczność cynakalcetu w kontroli pierwotnej nadczynności przytarczyc (CA-PHP)

Projekt był prowadzony w Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Mediolan (Włochy).

Główny badacz: dr n. med. Maria Luisa Bianchi, nefrolog, Oddział Metabolizmu Kości, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Mediolan, Włochy

Inni badacze:

Silvia Vai, lekarz medycyny, endokrynolog, Oddział Metabolizmu Kości, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Mediolan, Włochy dr Francesca Broggi, biolog, Oddział Metabolizmu Kości, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Mediolan, Włochy Luca Persani, lekarz medycyny, endokrynolog, Uniwersytet w Mediolanie i Oddział Chorób Endokrynologicznych i Metabolicznych, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Mediolan, Włochy

Wprowadzenie Cynakalcet jest aktywnym po podaniu doustnym lekiem kalcymimetycznym drugiej generacji. Cynakalcet zwiększa wrażliwość receptorów wapniowych znajdujących się na powierzchni komórek przytarczyc, hamując w ten sposób wydzielanie parathormonu (PTH) (które jest zwiększone w nadczynności przytarczyc). Cynakalcet został dopuszczony przez FDA i EMEA do stosowania u dializowanych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek z niekontrolowaną wtórną nadczynnością przytarczyc na podstawie trzech 6-miesięcznych badań kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą z udziałem ponad 1100 pacjentów.

Wydzielanie PTH i proliferacja komórek przytarczyc są regulowane przez poziom zjonizowanego wapnia w surowicy (Ca++). Mechanizm opiera się na wiązaniu jonu Ca++ z receptorem błonowym sprzężonym z białkiem G (GPCR), zwanym receptorem wykrywającym wapń (CaR). Przy niskim poziomie krążącego Ca++ lub przy zmianie wiązania receptora wapnia wydzielane są większe ilości PTH, rozwija się nadczynność przytarczyc, a w dłuższej perspektywie zmiany ogólnoustrojowe (zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD), zwiększone ryzyko złamań, hiperkalciuria, zaburzenia czynności nerek) pojawiają się kamienie, nadciśnienie itp.).

Ostatnio opracowano substancje o działaniu kalcymimetycznym, takie jak cynakalcet. Do tej pory Cynakalcet był stosowany głównie w nadczynności przytarczyc wtórnej do niewydolności nerek.

W tym stanie cynakalcet okazał się skuteczny w zmniejszaniu krążącego PTH do akceptowalnego poziomu, uzyskując normalizację poziomu Ca++ i fosforanów w surowicy w około 50% przypadków. Ponadto lek jest zwykle dobrze tolerowany. Działania niepożądane (głównie nudności i wymioty) są zgłaszane w około 30% przypadków.

Badania pilotażowe potwierdziły skuteczność cynakalcetu w utrzymaniu prawidłowej kalcemii w dłuższym okresie także u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc (PHP) spowodowaną gruczolakiem lub rakiem jednej przytarczycy.

Z tego powodu badacze zaproponowali stosowanie cynakalcetu w przypadkach PHP, w których interwencja chirurgiczna nie była możliwa, oraz jego zastosowanie w połączeniu z doustnym alendronianem w obecności osteopenii/osteoporozy.

Cele studiów

• Ocena skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia cynakalcetem u pacjentów z PHP nieoperacyjnych lub u których nie udało się zlokalizować gruczolaka przytarczyc.
• Ocena skuteczności terapii skojarzonej cynakalcetem i alendronianem w kontrolowaniu utraty masy kostnej wywołanej przez PHP.

Projekt badania: prospektywne, jednoramienne, 24-miesięczne badanie, zorganizowane w dwóch fazach. Podczas fazy 1 wszyscy pacjenci byli leczeni samym cynakalcetem przez 12 miesięcy. Podczas fazy 2 wszyscy pacjenci byli leczeni cynakalcetem (jak poprzednio) z doustnym alendronianem (70 mg raz w tygodniu) przez kolejne 12 miesięcy.

Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Osie czasu

Badanie zostało zorganizowane w następujący sposób:

• 10 miesięcy na rejestrację pacjentów
• 24 miesiące na badanie (faza 1 plus faza 2)
• 6 miesięcy na analizę wyników

Rejestrację rozpoczęto po zatwierdzeniu protokołu i zobowiązaniu się firmy produkującej do dostarczenia Cinacalcetu.

Populacja badana Do badania włączono 22 pacjentów z PHP nieoperacyjnych lub u których nie można było zlokalizować gruczolaka przytarczyc oraz ze zmniejszoną gęstością kości (T-score ≤ -2 w kręgosłupie lub biodrze). Wszystkie pacjentki były kobietami po menopauzie.

Pacjenci zostali włączeni do badania zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami włączenia (wszystkie 5 kryteriów musi być spełnionych) i kryteriami wykluczenia (żadne z tych kryteriów nie musi być spełnione).

Definicja PHP: poziom nienaruszonego PTH w surowicy wyższy niż 65 ng/ml w co najmniej dwóch oznaczeniach w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania (po wykluczeniu ciężkiej hipowitaminozy D) i stężenie wapnia w surowicy wyższe niż 10,4 mg/dl.

U wszystkich chorych wykonano wcześniej ekografię przytarczyc lub tomografię komputerową szyi oraz scyntygrafię z użyciem Sestamibi.

W czasie rekrutacji odbyły się następujące egzaminy:

1. ocena metabolizmu fosforanów i wapnia (krew: nienaruszony hormon przytarczyc, wapń całkowity, wapń zjonizowany, fosforan, kreatynina, 25-hydroksy-witamina D 1,25-dihydroksy-witamina D, specyficzna dla kości fosfataza alkaliczna, C-końcowy telopeptyd; mocz : kalciuria 24-godzinna, fosfaturia 24-godzinna, N-końcowy telopeptyd, klirens kreatyniny)
2. ocena gęstości kości (skan DXA: kość promieniowa, odcinek lędźwiowy kręgosłupa, bliższa część kości udowej, całe ciało)
3. ocena ogólna (czynność wątroby, morfologia krwi, czynność nerek (stężenie kreatyniny i klirens kreatyniny)

Leczenie i obserwacja Początkowy schemat leczenia obejmował 30 mg cynakalcetu dwa razy na dobę, w odstępach 12-godzinnych.

Dalsza obserwacja przebiegała w następujący sposób:

• 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia cynakalcetem zmierzono poziomy wapnia całkowitego i nienaruszonego PTH w osoczu. Jeśli kalcemia wciąż przekraczała 10,6 mg/dl, podwajano dawkę Cynakalcetu (60 mg 2 razy dziennie).
• 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia cynakalcetem wykonano pomiary następujących parametrów biochemicznych: krew: PTH, wapń całkowity, wapń zjonizowany, fosforany, kreatynina, czynność wątroby, morfologia krwi; mocz: calciuria 24-godzinna, fosfaturia 24-godzinna, N-końcowy telopeptyd, klirens kreatyniny. Jeśli kalcemia wciąż przekraczała 10,6 mg/dl, zwiększano dawkę cynakalcetu o 90 mg dwa razy dziennie.
• co 8 tygodni oznaczano następujące parametry biochemiczne: krew: PTH, wapń, wapń zjonizowany, fosforany, kreatynina, czynność wątroby, morfologia krwi; mocz: calciuria 24-godzinna, fosfaturia 24-godzinna, N-końcowy telopeptyd, klirens kreatyniny.
• po 12 miesiącach terapii cynakalcetem powtórzono badanie DXA i dodano doustny alendronian w dawce 70 mg tygodniowo
• pod koniec 24. miesiąca terapii powtórzono wszystkie badania wykonane w momencie włączenia. W trakcie badania, jeśli stężenie wapnia całkowitego w surowicy obniżyło się poniżej 8,4 mg/dl, dawkę dobową Cynakalcetu zmniejszano o połowę. Jeśli całkowite stężenie wapnia w surowicy było nadal poniżej 8,4 mg/dl przy minimalnej dawce cynakalcetu (30 mg raz na dobę), przerywano stosowanie cynakalcetu.

W tych przypadkach kalcemię w surowicy mierzono ponownie w odstępach 1-tygodniowych i odpowiednio wznawiano leczenie cynakalcetem.

Wszystkie dane pacjentów zostały zebrane w specjalnie zaprojektowanym CRF (formularz opisu przypadku).

Działania niepożądane i działania niepożądane zostały odpowiednio odnotowane w CRF. Nasilenie skutków ubocznych lub działań niepożądanych oceniano w celu podjęcia decyzji, czy dany lek (leki) należy przerwać.

Zdarzenia niepożądane (AE) rejestrowano w dedykowanej sekcji CRF, zgodnie ze standardowymi zasadami badań klinicznych. Zdarzenia niepożądane sklasyfikowano, jak zwykle, jako poważne AE (SAE) lub nieciężkie AE (AE). Dla każdego zdarzenia niepożądanego zarejestrowano ciężkość i związek przyczynowy. SAE zostały natychmiast zgłoszone producentowi leku (Amgen). Podjęto odpowiednie decyzje kliniczne (natychmiastowe i kontrolne).

Według dostępnej literatury działania niepożądane cynakalcetu były na ogół łagodne.

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych lub SAE leczenie należało przerwać.

Metody Wszystkie skany DXA i testy laboratoryjne wykonano w Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

Masę kości mierzono za pomocą podwójnego densytometru rentgenowskiego (DXA) Hologic Discovery w dystalnej kości promieniowej, odcinku lędźwiowym kręgosłupa, biodrze i całym ciele.

Stężenie wapnia i fosforu w surowicy oraz w moczu mierzono standardowymi metodami. Fosfatazę alkaliczną kości (BSAP) w surowicy mierzono metodą EIA (test immunoenzymatyczny; Quidel, San Diego, USA); C-końcowy telopeptyd (CTx) w surowicy metodą immunoluminescencyjną (Roche Diagnostic, Monza, Włochy); N-końcowy telopeptyd prokolagenu typu I (NTx) w moczu metodą EIA (test immunoenzymatyczny; Ostex Intern. Inc., Seattle, Stany Zjednoczone). Nienaruszony hormon przytarczyc (PTH) w surowicy mierzono metodą immunoluminescencyjną (Roche Diagnostic, Monza, Włochy); 25-hydroksywitamina D (25-OH D) metodą RIA (test radioimmunologiczny, DiaSorin Inc, Stillwater, USA); 1,25-dihydroksywitamina D (1,25(OH)2D) w teście z receptorem radiowym (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

metody statystyczne

Aby ocenić wielkość próby, wzięto pod uwagę następujące punkty:

1. Badanie koncentrowało się na dobrze scharakteryzowanej, jednorodnej grupie pacjentów dotkniętych PHP bez możliwości chirurgicznego usunięcia gruczolaka, a także dotkniętych osteopenią/osteoporozą.
2. Pacjenci ci byli już obserwowani w naszym Centrum od kilku lat, więc ryzyko rezygnacji z leczenia było bardzo niskie (szacowane na 10%).
3. Biorąc pod uwagę charakterystykę badania (jednoramienne), poziom ufności 95%, istotność 5%, odsetek rezygnacji 10%, zmianę BMD o 2,5%, obliczono wielkość próby 16 pacjentów.

Na podstawie pacjentów, którzy zwrócili naszą uwagę, badacze oszacowali, że będą w stanie zarejestrować 20 pacjentów spełniających kryteria włączenia.

Dane wyrażono jako średnią plus lub minus SD. Wszystkie zmienne poddano analizie pod kątem ich normalności (test Shapiro-Wilka), w celu doboru odpowiednich testów statystycznych.

Do oszacowania porównania średnich po ocenie założeń trafności wykorzystano test t-Studenta oraz jednoczynnikową ANOVA.

Istotność statystyczną zdefiniowano jako p<0,05, dwustronnie. Pod koniec badania przeanalizowano występowanie zdarzeń niepożądanych za pomocą statystyk opisowych.