Eficácia do Cinacalcet no Controle do Hiperparatireoidismo Primário (CA-PHP)

O projeto foi realizado no Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milano (Itália).

Investigadora Principal: Maria Luisa Bianchi, M.D., Nefrologista, Unidade de Metabolismo Ósseo, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milão, Itália

Outros investigadores:

Silvia Vai, M.D., endocrinologista, Unidade de Metabolismo Ósseo, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milão, Itália Francesca Broggi, Dra., bióloga, Unidade de Metabolismo Ósseo, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milão, Itália Luca Persani, M.D., Endocrinologista, Universidade de Milão e Divisão de Doenças Endócrinas e Metabólicas, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milão, Itália

Introdução O cinacalcete é um fármaco calcimimético de segunda geração, ativo por via oral. Cinacalcet aumenta a sensibilidade dos receptores de cálcio localizados na superfície das células da paratireoide, inibindo assim a secreção do hormônio da paratireoide (PTH) (aumentada no hiperparatireoidismo). Cinacalcet foi aprovado pela FDA e EMEA para uso em pacientes dialisados ​​afetados por insuficiência renal crônica com hiperparatireoidismo secundário não controlado, com base em três estudos duplo-cegos controlados por placebo de 6 meses em mais de 1.100 pacientes.

A secreção de PTH e a proliferação das células da paratireoide são reguladas pelos níveis séricos de cálcio ionizado (Ca++). O mecanismo baseia-se na ligação do íon Ca++ a um receptor de membrana acoplado à proteína G (GPCR), denominado Receptor Sensor de Cálcio (CaR). Com baixos níveis circulantes de Ca++ ou com alteração da ligação dos receptores de cálcio, há secreção de PTH em maior quantidade, desenvolve-se hiperparatireoidismo e, a longo prazo, alterações sistêmicas (diminuição da densidade mineral óssea (DMO), risco aumentado de fraturas, hipercalciúria, pedras, hipertensão, etc.) aparecem.

Substâncias com ação calcimimética, como o Cinacalcet, foram recentemente desenvolvidas. Até agora, o Cinacalcet tem sido usado principalmente no hiperparatireoidismo secundário à insuficiência renal.

Nessa condição, o Cinacalcet tem se mostrado eficaz em reduzir o PTH circulante a níveis aceitáveis, obtendo a normalização dos níveis séricos de Ca++ e fosfato em cerca de 50% dos casos. Além disso, a droga é geralmente bem tolerada. Efeitos colaterais (essencialmente náuseas e vômitos) são relatados em cerca de 30% dos casos.

Estudos piloto confirmaram a eficácia de Cinacalcet na manutenção de uma calcemia normal a longo prazo também em pacientes com hiperparatireoidismo primário (HPP) devido a adenoma ou carcinoma de uma glândula paratireoide.

Por este motivo, os investigadores propuseram a utilização do Cinacalcet nos casos de PHP, em que não foi possível a intervenção cirúrgica, e a sua utilização em associação com o alendronato oral na presença de osteopenia/osteoporose.

Objetivos do estudo

• Avaliar a eficácia e segurança do tratamento prolongado com Cinacalcet em pacientes com PHP, que não são operáveis ​​ou nos quais a localização do adenoma da paratireoide não foi possível.
• Avaliar a eficácia da terapia combinada com Cinacalcet e alendronato no controle da perda óssea induzida pelo PHP.

Desenho do estudo: estudo prospectivo, de braço único, de 24 meses, organizado em duas fases. Durante a Fase 1, todos os pacientes foram tratados apenas com Cinacalcet por 12 meses. Durante a Fase 2, todos os pacientes foram tratados com Cinacalcet (como antes) mais alendronato oral (70 mg uma vez por semana) por mais 12 meses.

O estudo foi conduzido de acordo com as regras de Boas Práticas Clínicas (GCP) e foi aprovado pelo Comitê de Ética do Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Linhas do tempo

O estudo foi organizado da seguinte forma:

• 10 meses para inscrição de pacientes
• 24 meses para o estudo (Fase 1 mais Fase 2)
• 6 meses para a análise dos resultados

As inscrições foram iniciadas após a aprovação do protocolo e o compromisso da empresa fabricante em fornecer o Cinacalcet.

População do estudo 22 pacientes com PHP, que não são operáveis, ou nos quais a localização do adenoma da paratireoide não foi possível, e com densidade óssea reduzida (T-score ≤ -2 na coluna ou quadril) foram incluídos no estudo. Todas as pacientes eram mulheres na pós-menopausa.

Os pacientes foram incluídos no estudo, de acordo com os critérios de inclusão pré-definidos (todos os 5 critérios devem ser atendidos) e critérios de exclusão (nenhum desses critérios deve ser atendido).

Definição de PHP: PTH intacto sérico superior a 65 ng/ml em pelo menos duas determinações durante os 12 meses anteriores ao início do estudo (após exclusão de hipovitaminose D grave) e cálcio sérico superior a 10,4 mg/dl.

Todos os pacientes foram estudados previamente com ecografia de paratireoide ou TC de pescoço e cintilografia com Sestamibi.

No ato da inscrição foram realizados os seguintes exames:

1. avaliação do metabolismo de fosfato e cálcio (sangue: hormônio da paratireoide intacto, cálcio total, cálcio ionizado, fosfato, creatinina, 25-hidroxi-vitamina D 1,25-di-hidroxi-vitamina D, fosfatase alcalina específica do osso, telopeptídeo C-terminal; urina : calciúria 24 horas, fosfatúria 24 horas, telopeptídeo N-terminal, depuração de creatinina)
2. avaliação da densidade óssea (DXA scan: rádio, coluna lombar, fêmur proximal e corpo total)
3. avaliação geral (função hepática, hemograma, função renal (creatinina sérica e depuração da creatinina)

Tratamento e seguimento O esquema de tratamento inicial foi de 30 mg de Cinacalcet duas vezes ao dia, com intervalos de 12 horas.

O acompanhamento foi feito da seguinte forma:

• 2 semanas após o início do Cinacalcet, os níveis plasmáticos de cálcio total e PTH intacto foram medidos. Se a calcemia ainda estivesse acima de 10,6 mg/dl, a dose de Cinacalcet era dobrada (60 mg duas vezes ao dia).
• 4 semanas após o início do Cinacalcet, os seguintes parâmetros bioquímicos foram medidos: sangue: PTH, cálcio total, cálcio ionizado, fosfato, creatinina, função hepática, contagem de células sanguíneas; urina: calciúria 24 horas, fosfatúria 24 horas, telopeptídeo N-terminal, depuração de creatinina. Se a calcemia ainda estivesse acima de 10,6 mg/dl, a dose de Cinacalcet era aumentada para 90 mg duas vezes ao dia.
• a cada 8 semanas, os seguintes parâmetros bioquímicos foram medidos: sangue: PTH, cálcio, cálcio ionizado, fosfato, creatinina, função hepática, contagem de células sanguíneas; urina: calciúria 24 horas, fosfatúria 24 horas, telopeptídeo N-terminal, depuração de creatinina.
• após 12 meses de terapia com Cinacalcet, o DXA foi repetido, e o alendronato oral na dose de 70 mg semanais será adicionado
• ao final do 24º mês de terapia, todos os exames feitos no momento da inclusão foram repetidos. Durante o estudo, se os níveis séricos de cálcio total caíssem abaixo de 8,4 mg/dl, a dose diária de Cinacalcet era reduzida pela metade. Se os níveis séricos de cálcio total ainda estivessem abaixo de 8,4 mg/dl com a dose mínima de Cinacalcet (30 mg uma vez ao dia), Cinacalcet era interrompido.

Nestes casos, a calcemia sérica foi medida novamente em intervalos de 1 semana, e o tratamento com Cinacalcet foi retomado de acordo.

Todos os dados dos pacientes foram coletados em um CRF (formulário de relato de caso) especialmente projetado.

Os efeitos colaterais e reações adversas foram devidamente registrados no CRF. A gravidade dos efeitos colaterais ou reações adversas foi avaliada para decidir se o(s) medicamento(s) envolvido(s) deve(m) ser interrompido(s).

Os eventos adversos (EA) foram registrados em uma seção dedicada do CRF, de acordo com as regras padrão de ensaios clínicos. Os eventos adversos foram classificados, como de costume, como EA grave (EAG) ou EA não grave (EA). Para cada EA, a gravidade e a causalidade foram registradas. SAEs foram imediatamente relatados ao fabricante do medicamento (Amgen). Decisões clínicas apropriadas (imediatas e de acompanhamento) foram tomadas.

De acordo com a literatura disponível, os efeitos colaterais do Cinacalcet foram geralmente leves.

Em caso de efeitos colaterais graves ou SAE, o tratamento deveria ser interrompido.

Métodos Todos os exames de DXA e exames laboratoriais foram realizados no Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

A massa óssea foi medida com um densitômetro Hologic Discovery de raios-X duplos (DXA) no rádio distal, coluna lombar, quadril e no corpo total.

Cálcio e fósforo sérico e urinário foram medidos com métodos padrão. A fosfatase alcalina óssea sérica (BSAP) foi medida por EIA (ensaio imunossorvente ligado a enzima; Quidel, San Diego, EUA); telopeptídeo C-terminal sérico (CTx) pelo método imunoluminescente (Roche Diagnostic, Monza, Itália); telopéptido N-terminal urinário de procolágeno tipo I (NTx) por EIA (ensaio de imunoabsorção enzimática; Ostex Intern. Inc., Seattle, EUA). O hormônio da paratireóide intacto (PTH) sérico foi medido pelo método imunoluminescente (Roche Diagnostic, Monza, Itália); 25-hidroxivitamina D (25-OH D) por RIA (ensaio radioimunológico, DiaSorin Inc, Stillwater, EUA); 1,25-diidroxivitamina D (1,25(OH)2D) por radiorreceptor (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, EUA).

Métodos estatísticos

Para avaliar o tamanho da amostra, os seguintes pontos foram considerados:

1. O foco do estudo foi um grupo bem caracterizado e homogêneo de pacientes acometidos por PHP sem possibilidade de remoção cirúrgica do adenoma e também acometidos por osteopenia/osteoporose.
2. Esses pacientes já eram acompanhados em nosso Centro há vários anos, portanto o risco de abandono era muito baixo (estimado em 10%).
3. Considerando as características do estudo (braço único), nível de confiança de 95%, significância de 5%, taxa de abandono de 10%, alteração de 2,5% na DMO, calculou-se um tamanho amostral de 16 pacientes.

Com base nos pacientes que chegaram ao nosso conhecimento, os investigadores estimaram ser capazes de inscrever 20 pacientes que atendessem aos critérios de inclusão.

Os dados foram expressos como a média mais ou menos DP. Todas as variáveis ​​foram analisadas para avaliar sua normalidade (teste de Shapiro-Wilk), a fim de escolher os testes estatísticos adequados.

Para estimar a comparação das médias, após avaliação dos pressupostos de validade, foram utilizados o teste t de Student e ANOVA one-way.

A significância estatística foi definida como p<0,05, bilateral. Ao final do estudo, a ocorrência de eventos adversos foi analisada com estatística descritiva.