Effekten af ​​Cinacalcet til kontrol af primær hyperparathyroidisme (CA-PHP)

Projektet blev udført på Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milano (Italien).

Principal investigator: Maria Luisa Bianchi, M.D., Nephrologist, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italien

Andre efterforskere:

Silvia Vai, M.D., endokrinolog, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italien Francesca Broggi, Dr., biolog, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italien Luca Persani, M.D., Milanologist og Universitetet i Milan, Afdeling for endokrine og metaboliske sygdomme, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italien

Introduktion Cinacalcet er et oralt aktivt andengenerations calcimimetisk lægemiddel. Cinacalcet øger følsomheden af ​​calciumreceptorer placeret på overfladen af ​​parathyreoideaceller og hæmmer dermed parathyreoideahormon (PTH) sekretion (som øges ved hyperparathyroidisme). Cinacalcet er blevet godkendt af FDA og EMEA til brug hos dialysepatienter, der er ramt af kronisk nyresvigt med ukontrolleret sekundær hyperparathyroidisme, på basis af tre 6-måneders dobbeltblindede placebokontrollerede undersøgelser med mere end 1.100 patienter.

PTH-sekretion og parathyroidcelleproliferation reguleres af serumniveauerne af ioniseret calcium (Ca++). Mekanismen er baseret på Ca++-ionens binding til en G-proteinkoblet membranreceptor (GPCR), kaldet Calcium Sensing Receptor (CaR). Ved lave cirkulerende niveauer af Ca++ eller med en ændring af calciumreceptorbindingen udskilles højere mængder af PTH, hyperparathyroidisme udvikles og på lang sigt systemiske ændringer (reduktion af knoglemineraltæthed (BMD), øget risiko for frakturer, hypercalciuri, nyre sten, hypertension osv.).

Stoffer med calcimimetisk virkning, såsom Cinacalcet, er for nylig blevet udviklet. Indtil nu er Cinacalcet hovedsageligt blevet brugt til hyperparathyroidisme sekundært til nyreinsufficiens.

I denne tilstand har Cinacalcet vist sig at være effektiv til at reducere det cirkulerende PTH til acceptable niveauer og opnå normalisering af serum Ca++ og fosfatniveauer i omkring 50 % af tilfældene. Desuden tolereres lægemidlet normalt godt. Bivirkninger (hovedsagelig kvalme og opkastning) er rapporteret i omkring 30 % af tilfældene.

Pilotundersøgelser har bekræftet effekten af ​​Cinacalcet til at opretholde en normal calcæmi på lang sigt, også hos patienter med primær hyperparathyroidisme (PHP) på grund af adenom eller carcinom i en biskjoldbruskkirtel.

Af denne grund foreslog efterforskerne at bruge Cinacalcet i tilfælde af PHP, hvor kirurgisk indgreb ikke var mulig, og dets anvendelse i kombination med oral alendronat i nærvær af osteopeni/osteoporose.

Studiemål

• At vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​langtidsbehandling med Cinacalcet hos patienter med PHP, som ikke kan opereres, eller hvor lokalisering af parathyreoideaadenomen ikke har været mulig.
• At vurdere effektiviteten af ​​en kombineret behandling med Cinacalcet og alendronat til at kontrollere knogletabet fremkaldt af PHP.

Undersøgelsesdesign: prospektivt, enkeltarmsstudie på 24 måneder, organiseret i to faser. Under fase 1 blev alle patienter behandlet med Cinacalcet alene i 12 måneder. Under fase 2 blev alle patienter behandlet med Cinacalcet (som før) plus oral alendronat (70 mg én gang om ugen) i yderligere 12 måneder.

Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med reglerne for god klinisk praksis (GCP) og blev godkendt af den etiske komité i Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Tidslinjer

Undersøgelsen var tilrettelagt som følger:

• 10 måneder til patientindskrivning
• 24 måneder for undersøgelsen (fase 1 plus fase 2)
• 6 måneder til analyse af resultater

Tilmeldingen blev påbegyndt efter godkendelsen af ​​protokollen og forpligtelsen fra produktionsvirksomheden til at levere Cinacalcet.

Undersøgelsespopulation 22 patienter med PHP, som ikke er operable, eller hvor lokalisering af parathyreoideaadenomen ikke har været mulig, og med reduceret knogletæthed (T-score ≤ -2 ved rygsøjlen eller hoften) blev inkluderet i undersøgelsen. Alle patienter var postmenopausale kvinder.

Patienter blev inkluderet i undersøgelsen i henhold til de foruddefinerede inklusionskriterier (alle 5 kriterier skal være opfyldt) og eksklusionskriterier (ingen af ​​disse kriterier skal være opfyldt).

Definition af PHP: serum intakt PTH-niveau højere end 65 ng/ml ved mindst to bestemmelser i løbet af de 12 måneder før studiestart (efter udelukkelse af svær hypovitaminose D), og serumcalcium højere end 10,4 mg/dl.

Alle patienter blev undersøgt på forhånd med parathyreoidea-økografi eller hals-CT og scintigrafi med Sestamibi.

Ved indskrivningen blev følgende prøver aflagt:

1. evaluering af fosfat- og calciummetabolisme (blod: intakt parathyroidhormon, total calcium, ioniseret calcium, fosfat, kreatinin, 25-hydroxy-vitamin D 1,25-dihydroxy-vitamin D, knoglespecifik alkalisk fosfatase, C-terminalt telopeptid; urin : calciuri 24 timer, phosphaturi 24 timer, N-terminalt telopeptid, kreatinin clearance)
2. knogletæthedsevaluering (DXA-scanning: radius, lændehvirvelsøjlen, proksimal femur og hele kroppen)
3. generel evaluering (leverfunktion, blodcelletal, nyrefunktion (serumkreatinin og kreatininclearance)

Behandling og opfølgning Det indledende behandlingsregime var 30 mg Cinacalcet to gange dagligt med 12-timers intervaller.

Opfølgningen foregik som følger:

• 2 uger efter start af Cinacalcet blev plasmaniveauerne af total calcium og intakt PTH målt. Hvis calcæmien stadig var over 10,6 mg/dl, blev Cinacalcet-dosis fordoblet (60 mg to gange dagligt).
• 4 uger efter start af Cinacalcet blev følgende biokemiske parametre målt: blod: PTH, total calcium, ioniseret calcium, fosfat, kreatinin, leverfunktion, blodcelletal; urin: calciuri 24 timer, phosphaturi 24 timer, N-terminalt telopeptid, kreatininclearance. Hvis calcæmi stadig var over 10,6 mg/dl, blev Cinacalcet-dosis øget med 90 mg to gange dagligt.
• hver 8. uge blev følgende biokemiske parametre målt: blod: PTH, calcium, ioniseret calcium, fosfat, kreatinin, leverfunktion, blodcelletal; urin: calciuri 24 timer, phosphaturi 24 timer, N-terminalt telopeptid, kreatininclearance.
• efter 12 måneders Cinacalcet-behandling blev DXA-scanningen gentaget, og oral alendronat i en dosis på 70 mg ugentligt vil blive tilføjet
• i slutningen af ​​den 24. behandlingsmåned blev alle de undersøgelser, der blev foretaget på tidspunktet for indskrivningen, gentaget. Under undersøgelsen, hvis serum-totalcalciumniveauet faldt til under 8,4 mg/dl, blev den daglige Cinacalcet-dosis halveret. Hvis det samlede serum-calciumniveau stadig var under 8,4 mg/dl med minimumsdosis af Cinacalcet (30 mg én gang dagligt), blev Cinacalcet stoppet.

I disse tilfælde blev serumkalcæmi målt igen med 1-uges intervaller, og Cinacalcet-behandlingen blev genoptaget i overensstemmelse hermed.

Alle patienternes data blev indsamlet i en specialdesignet CRF (caserapportformular).

Bivirkninger og bivirkninger blev korrekt registreret i CRF. Sværhedsgraden af ​​bivirkningerne eller bivirkningerne blev evalueret for at beslutte, om det eller de involverede lægemidler skulle stoppes.

Bivirkninger (AE) blev registreret i en dedikeret sektion af CRF i overensstemmelse med standardreglerne for kliniske forsøg. Bivirkningerne blev klassificeret som sædvanligt som alvorlig AE (SAE) eller ikke-alvorlig AE (AE). For hver AE blev sværhedsgrad og kausalitet registreret. SAE'er blev straks rapporteret til lægemiddelproducenten (Amgen). Der blev truffet passende kliniske beslutninger (øjeblikkelig og opfølgning).

Ifølge den tilgængelige litteratur var bivirkningerne af Cinacalcet generelt milde.

I tilfælde af alvorlige bivirkninger eller SAE skulle behandlingen stoppes.

Metoder Alle DXA-scanninger og laboratorietest blev udført på Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

Knoglemasse blev målt med et dobbelt røntgen (DXA) Hologic Discovery densitometer ved distal radius, lændehvirvelsøjlen, hoften og på hele kroppen.

Serum og urin calcium og phosphor blev målt med standardmetoder. Serum knogle alkalisk phosphatase (BSAP) blev målt ved EIA (enzym-linked immunosorbent assay; Quidel, San Diego, USA); serum C-terminalt telopeptid (CTx) ved immunoluminescensmetode (Roche Diagnostic, Monza, Italien); urin-N-terminalt telopeptid af procollagen type I (NTx) ved EIA (enzyme-linked immunosorbent assay; Ostex Intern. Inc., Seattle, USA). Serum intakt parathyroidhormon (PTH) blev målt ved immunoluminescensmetode (Roche Diagnostic, Monza, Italien); 25-hydroxyvitamin D (25-OH D) af RIA (radioimmunologisk assay, DiaSorin Inc, Stillwater, USA); 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D) ved radioreceptorassay (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

Statistiske metoder

For at evaluere stikprøvestørrelsen blev følgende punkter overvejet:

1. Undersøgelsen var fokuseret på en velkarakteriseret, homogen gruppe af patienter, der var ramt af PHP uden mulighed for kirurgisk fjernelse af adenomet, og også påvirket af osteopeni/osteoporose.
2. Disse patienter havde allerede været fulgt på vores Center i flere år, så risikoen for frafald var meget lav (estimeret 10%).
3. I betragtning af undersøgelsens karakteristika (enkeltarm), blev et konfidensniveau på 95 %, en 5 % signifikans, en frafaldsrate på 10 %, ændringen på 2,5 % i BMD, en stikprøvestørrelse på 16 patienter beregnet.

På baggrund af de patienter, der kom til vores opmærksomhed, vurderede efterforskerne at kunne indskrive 20 patienter, der opfylder inklusionskriterierne.

Data blev udtrykt som middelværdien plus eller minus SD. Alle variabler blev analyseret for at evaluere deres normalitet (Shapiro-Wilk test), for at vælge de passende statistiske test.

For at estimere sammenligningen af ​​midlerne, efter evaluering af validitetsantagelserne, blev Elevens t-test og envejs ANOVA brugt.

Statistisk signifikans blev defineret som p<0,05, tosidet. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen blev forekomsten af ​​uønskede hændelser analyseret med beskrivende statistik.