Eficacia de cinacalcet en el control del hiperparatiroidismo primario (CA-PHP)

El proyecto se llevó a cabo en el Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milano (Italia).

Investigador Principal: Maria Luisa Bianchi, M.D., Nefróloga, Unidad de Metabolismo Óseo, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milán, Italia

Otros investigadores:

Silvia Vai, M.D., endocrinóloga, Unidad de Metabolismo Óseo, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milán, Italia Francesca Broggi, Dra., bióloga, Unidad de Metabolismo Óseo, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milán, Italia Luca Persani, M.D., Endocrinólogo, Universidad de Milán & División de Enfermedades Endocrinas y Metabólicas, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milán, Italia

Introducción Cinacalcet es un fármaco calcimimético de segunda generación activo por vía oral. Cinacalcet aumenta la sensibilidad de los receptores de calcio ubicados en la superficie de las células paratiroideas, inhibiendo así la secreción de hormona paratiroidea (PTH) (que está aumentada en el hiperparatiroidismo). Cinacalcet ha sido aprobado por la FDA y la EMEA para su uso en pacientes dializados afectados por insuficiencia renal crónica con hiperparatiroidismo secundario no controlado, sobre la base de tres estudios doble ciego controlados con placebo de 6 meses de duración en más de 1100 pacientes.

La secreción de PTH y la proliferación de células paratiroideas están reguladas por los niveles séricos de calcio ionizado (Ca++). El mecanismo se basa en la unión del ion Ca++ a un receptor de membrana acoplado a proteína G (GPCR), denominado receptor sensor de calcio (CaR). Con niveles circulantes bajos de Ca++ o con alteración de la unión calcio-receptor, se secretan mayores cantidades de PTH, se desarrolla hiperparatiroidismo y, a largo plazo, alteraciones sistémicas (reducción de la densidad mineral ósea (DMO), aumento del riesgo de fracturas, hipercalciuria, insuficiencia renal). piedras, hipertensión, etc.) aparecen.

Recientemente se han desarrollado sustancias con acción calcimimética, como Cinacalcet. Hasta el momento, Cinacalcet se ha utilizado principalmente en el hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal.

En esta condición, Cinacalcet ha demostrado su eficacia en la reducción de la PTH circulante a niveles aceptables, consiguiendo la normalización de los niveles séricos de Ca++ y fosfato en alrededor del 50% de los casos. Además, el fármaco suele ser bien tolerado. Los efectos secundarios (esencialmente náuseas y vómitos) se informan en aproximadamente el 30% de los casos.

Estudios piloto han confirmado la eficacia de Cinacalcet en el mantenimiento de una calcemia normal a largo plazo también en pacientes con hiperparatiroidismo primario (HPP) debido a adenoma o carcinoma de una glándula paratiroides.

Por ello, los investigadores propusieron el uso de Cinacalcet en casos de PHP, en los que no era posible la intervención quirúrgica, y su uso en combinación con alendronato oral en presencia de osteopenia/osteoporosis.

Objetivos del estudio

• Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento a largo plazo con Cinacalcet en pacientes con PHP, que no son operables, o en los que no ha sido posible la localización del adenoma paratiroideo.
• Evaluar la eficacia de una terapia combinada con Cinacalcet y alendronato en el control de la pérdida ósea inducida por PHP.

Diseño del estudio: estudio prospectivo, de un solo brazo, de 24 meses, organizado en dos fases. Durante la Fase 1, todos los pacientes fueron tratados con Cinacalcet solo durante 12 meses. Durante la Fase 2, todos los pacientes fueron tratados con Cinacalcet (como antes) más alendronato oral (70 mg una vez a la semana) durante otros 12 meses.

El estudio se realizó de acuerdo con las normas de Buena Práctica Clínica (GCP) y fue aprobado por el Comité de Ética del Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Cronologías

El estudio se organizó de la siguiente manera:

• 10 meses para la inscripción de pacientes
• 24 meses para el estudio (Fase 1 más Fase 2)
• 6 meses para el análisis de resultados

La inscripción se inició tras la aprobación del protocolo y el compromiso de la empresa fabricante de suministrar el Cinacalcet.

Población de estudio Se incluyeron en el estudio 22 pacientes con PHP, que no son operables, o en los que no ha sido posible la localización del adenoma paratiroideo, y con densidad ósea reducida (T-score ≤ -2 en columna o cadera). Todos los pacientes eran mujeres posmenopáusicas.

Los pacientes fueron incluidos en el estudio, de acuerdo con los criterios de inclusión predefinidos (se deben cumplir los 5 criterios) y los criterios de exclusión (no se debe cumplir ninguno de estos criterios).

Definición de PHP: nivel de PTH intacta en suero superior a 65 ng/ml en al menos dos determinaciones durante los 12 meses anteriores al inicio del estudio (después de la exclusión de hipovitaminosis D grave), y calcio sérico superior a 10,4 mg/dl.

Todos los pacientes fueron estudiados previamente con ecografía de paratiroides o TAC de cuello, y gammagrafía con Sestamibi.

En el momento de la inscripción se realizaron los siguientes exámenes:

1. evaluación del metabolismo del fosfato y del calcio (sangre: hormona paratiroidea intacta, calcio total, calcio ionizado, fosfato, creatinina, 25-hidroxi-vitamina D 1,25-dihidroxi-vitamina D, fosfatasa alcalina específica del hueso, telopéptido C-terminal; orina : calciuria 24 horas, fosfaturia 24 horas, telopéptido N-terminal, aclaramiento de creatinina)
2. evaluación de la densidad ósea (escaneo DXA: radio, columna lumbar, fémur proximal y cuerpo total)
3. evaluación general (función hepática, hemograma, función renal (creatinina sérica y aclaramiento de creatinina)

Tratamiento y seguimiento El régimen de tratamiento inicial fue de 30 mg de Cinacalcet dos veces al día, a intervalos de 12 horas.

El seguimiento se hizo de la siguiente manera:

• A las 2 semanas de iniciar Cinacalcet se midieron los niveles plasmáticos de calcio total y PTH intacta. Si la calcemia seguía por encima de 10,6 mg/dl, se doblaba la dosis de cinacalcet (60 mg dos veces al día).
• A las 4 semanas de iniciar Cinacalcet se midieron los siguientes parámetros bioquímicos: en sangre: PTH, calcio total, calcio ionizado, fosfato, creatinina, función hepática, hemograma; orina: calciuria 24 horas, fosfaturia 24 horas, telopéptido N-terminal, aclaramiento de creatinina. Si la calcemia continuaba por encima de 10,6 mg/dl, se aumentaba la dosis de cinacalcet 90 mg dos veces al día.
• cada 8 semanas se midieron los siguientes parámetros bioquímicos: en sangre: PTH, calcio, calcio ionizado, fosfato, creatinina, función hepática, hemograma; orina: calciuria 24 horas, fosfaturia 24 horas, telopéptido N-terminal, aclaramiento de creatinina.
• después de 12 meses de terapia con cinacalcet, se repitió la DXA y se agregará alendronato oral a la dosis de 70 mg semanales
• al final del mes 24 de terapia, se repitieron todos los exámenes realizados en el momento de la inscripción. Durante el estudio, si los niveles séricos de calcio total descendían por debajo de 8,4 mg/dl, la dosis diaria de Cinacalcet se reducía a la mitad. Si los niveles séricos de calcio total seguían por debajo de 8,4 mg/dl con la dosis mínima de Cinacalcet (30 mg una vez al día), se suspendía el tratamiento con Cinacalcet.

En estos casos, se volvió a medir la calcemia sérica a intervalos de 1 semana y se reanudó el tratamiento con Cinacalcet en consecuencia.

Todos los datos de los pacientes se recogieron en un CRF (formulario de informe de caso) especialmente diseñado.

Los efectos secundarios y las reacciones adversas se registraron adecuadamente en el CRF. Se evaluó la gravedad de los efectos secundarios o las reacciones adversas para decidir si se deben suspender los medicamentos involucrados.

Los eventos adversos (AA) se registraron en una sección dedicada del CRF, de acuerdo con las reglas estándar de los ensayos clínicos. Los eventos adversos se clasificaron, como es habitual, como EA graves (SAE) o EA no graves (AE). Para cada EA se registraron la gravedad y la causalidad. Los SAE se informaron de inmediato al fabricante del medicamento (Amgen). Se tomaron las decisiones clínicas apropiadas (inmediatas y de seguimiento).

De acuerdo con la literatura disponible, los efectos secundarios de Cinacalcet fueron generalmente leves.

En caso de efectos secundarios graves o SAE, el tratamiento debía suspenderse.

Métodos Todas las exploraciones DXA y las pruebas de laboratorio se realizaron en el Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

La masa ósea se midió con un densitómetro Hologic Discovery dual de rayos X (DXA) en el radio distal, la columna lumbar, la cadera y en todo el cuerpo.

El calcio y el fósforo séricos y urinarios se midieron con métodos estándar. La fosfatasa alcalina ósea sérica (BSAP) se midió mediante EIA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; Quidel, San Diego, EE. UU.); telopéptido C-terminal sérico (CTx) por método inmunoluminiscente (Roche Diagnostic, Monza, Italia); telopéptido N-terminal urinario de procolágeno tipo I (NTx) por EIA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; Ostex Intern. Inc., Seattle, EE. UU.). La hormona paratiroidea intacta (PTH) sérica se midió mediante el método inmunoluminiscente (Roche Diagnostic, Monza, Italia); 25-hidroxivitamina D (25-OH D) por RIA (ensayo radioinmunológico, DiaSorin Inc, Stillwater, EE. UU.); 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D) mediante ensayo de radiorreceptor (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, EE. UU.).

métodos de estadística

Para evaluar el tamaño de la muestra se consideraron los siguientes puntos:

1. El estudio se centró en un grupo homogéneo y bien caracterizado de pacientes afectos de HPP sin posibilidad de extirpación quirúrgica del adenoma, y ​​también afectos de osteopenia/osteoporosis.
2. Estos pacientes ya habían sido seguidos en nuestro Centro durante varios años, por lo que el riesgo de abandono era muy bajo (estimado en un 10%).
3. Teniendo en cuenta las características del estudio (un solo brazo), un nivel de confianza del 95%, un 5% de significación, una tasa de abandono del 10%, el 2,5% de cambio en la DMO, se calculó un tamaño de muestra de 16 pacientes.

Sobre la base de los pacientes que llamaron nuestra atención, los investigadores estimaron poder inscribir a 20 pacientes que cumplieran con los criterios de inclusión.

Los datos se expresaron como la media más o menos SD. Todas las variables fueron analizadas para evaluar su normalidad (prueba de Shapiro-Wilk), con el fin de elegir las pruebas estadísticas adecuadas.

Para estimar la comparación de medias, luego de evaluar los supuestos de validez, se utilizaron la prueba t de Student y ANOVA de una vía.

La significación estadística se definió como p<0,05, bilateral. Al final del estudio, la ocurrencia de eventos adversos fue analizada con estadística descriptiva.