西那卡塞控制原发性甲状旁腺功能亢进症的疗效 (CA-PHP)

该项目在 Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milano (Italy) 进行。

首席研究员：Maria Luisa Bianchi，医学博士，肾病学家，骨代谢科，Istituto Auxologico Italiano IRCCS，意大利米兰

其他调查人员：

Silvia Vai，医学博士，内分泌学家，Istituto Auxologico Italiano IRCCS，意大利米兰 Francesca Broggi，博士，生物学家，骨代谢科，Istituto Auxologico Italiano IRCCS，意大利米兰内分泌和代谢疾病科，Istituto Auxologico Italiano IRCCS，米兰，意大利

简介 西那卡塞是一种具有口服活性的第二代拟钙剂药物。 Cinacalcet 可增加位于甲状旁腺细胞表面的钙受体的敏感性，从而抑制甲状旁腺激素 (PTH) 分泌（甲状旁腺功能亢进时会增加）。基于对 1,100 多名患者进行的三项为期 6 个月的双盲安慰剂对照研究，西那卡塞已被 FDA 和 EMEA 批准用于受慢性肾功能衰竭影响并伴有不受控制的继发性甲状旁腺功能亢进症的透析患者。

PTH 分泌和甲状旁腺细胞增殖受血清离子钙 (Ca++) 水平的调节。 该机制基于 Ca++ 离子与称为钙敏感受体 (CaR) 的 G 蛋白偶联膜受体 (GPCR) 的结合。 Ca++ 循环水平低或钙受体结合发生改变时，会分泌更多的 PTH，出现甲状旁腺功能亢进症，并在长期内发生全身性改变（骨矿物质密度 (BMD) 降低、骨折风险增加、高钙尿症、肾病结石、高血压等）出现。

最近开发了具有拟钙作用的物质，例如西那卡塞。 迄今为止，西那卡塞主要用于肾功能不全继发的甲状旁腺功能亢进症。

在这种情况下，西那卡塞已被证明可有效将循环 PTH 降低到可接受的水平，在大约 50% 的病例中使血清 Ca++ 和磷酸盐水平恢复正常。 此外，该药物通常耐受性良好。 大约 30% 的病例报告有副作用（主要是恶心和呕吐）。

初步研究证实，西那卡塞在长期维持正常血钙水平方面的功效，对于因腺瘤或甲状旁腺癌引起的原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHP) 患者也是如此。

出于这个原因，研究人员建议在无法进行手术干预的 PHP 病例中使用西那卡塞，并在存在骨质减少/骨质疏松症的情况下将其与口服阿仑膦酸盐联合使用。

学习目标

• 评估西那卡塞长期治疗无法手术或无法定位甲状旁腺腺瘤的 PHP 患者的疗效和安全性。
• 评估西那卡塞和阿仑膦酸盐联合治疗控制 PHP 引起的骨丢失的疗效。

研究设计：前瞻性、单臂、24 个月的研究，分为两个阶段。 在第 1 阶段，所有患者仅接受西那卡塞治疗 12 个月。 在第 2 阶段，所有患者均接受西那卡塞（如前）加口服阿仑膦酸盐（70 毫克，每周一次）治疗另外 12 个月。

该研究是根据良好临床实践 (GCP) 规则进行的，并得到了 Istituto Auxologico Italiano, IRCCS 伦理委员会的批准。

时间线

研究组织如下：

• 患者登记 10 个月
• 24 个月的研究（第 1 阶段加第 2 阶段）
• 6个月的结果分析

在方案批准和制造公司承诺供应西那卡塞后开始登记。

研究人群 22 名 PHP 患者，不能手术，或无法定位甲状旁腺腺瘤，骨密度降低（脊柱或髋部 T 值≤-2）被纳入研究。 所有患者均为绝经后妇女。

根据预先定义的纳入标准（必须满足所有 5 条标准）和排除标准（必须不满足这些标准），患者被纳入研究。

PHP 的定义：在研究开始前的 12 个月内（​​排除严重的维生素 D 缺乏症后）至少两次测定的血清完整 PTH 水平高于 65 ng/ml，并且血清钙高于 10.4 mg/dl。

预先对所有患者进行了甲状旁腺生态学或颈部 CT 以及 Sestamibi 闪烁扫描术研究。

报名时，进行了以下考试：

1. 评估磷酸盐和钙代谢（血液：完整的甲状旁腺激素、总钙、离子钙、磷酸盐、肌酐、25-羟基维生素 D、1,25-二羟基维生素 D、骨特异性碱性磷酸酶、C 末端肽；尿液：24 小时尿钙、24 小时尿磷、N 末端肽、肌酐清除率）
2. 骨密度评估（DXA 扫描：桡骨、腰椎、股骨近端和全身）
3. 一般评估（肝功能、血细胞计数、肾功能（血清肌酐和肌酐清除率）

治疗和随访 最初的治疗方案是每天两次服用 30 毫克西那卡塞，间隔 12 小时。

后续工作如下：

• 开始使用西那卡塞 2 周后，测量总钙和完整 PTH 的血浆水平。 如果钙血症仍高于 10.6 mg/dl，则将西那卡塞剂量加倍（60 mg，每天两次）。
• 开始使用西那卡塞后 4 周，测量了以下生化参数： 血液：PTH、总钙、离子钙、磷酸盐、肌酐、肝功能、血细胞计数；尿液：24 小时尿钙、24 小时尿磷、N 末端肽、肌酐清除率。 如果钙血症仍高于 10.6 mg/dl，则将西那卡塞剂量增加 90 mg，每天两次。
• 每 8 周测量以下生化参数： 血液：PTH、钙、离子钙、磷酸盐、肌酐、肝功能、血细胞计数；尿液：24 小时尿钙、24 小时尿磷、N 末端肽、肌酐清除率。
• 西那卡塞治疗 12 个月后，重复进行 DXA 扫描，并加用每周 70 毫克剂量的口服阿仑膦酸盐
• 在治疗的第 24 个月结束时，重复入组时进行的所有检查。在研究期间，如果血清总钙水平降至 8.4 mg/dl 以下，则西那卡塞每日剂量减半。 如果使用最小剂量的西那卡塞（30 mg 每天一次）后血清总钙水平仍低于 8.4 mg/dl，则停用西那卡塞。

在这些病例中，每隔 1 周再次测量一次血清钙血症，并相应地恢复西那卡塞治疗。

所有患者的数据都收集在专门设计的 CRF（病例报告表）中。

在 CRF 中适当记录了副作用和不良反应。 评估副作用或不良反应的严重程度，以决定是否应停用相关药物。

根据临床试验的标准规则，不良事件 (AE) 记录在 CRF 的专用部分中。 与往常一样，将不良事件分类为严重 AE (SAE) 或非严重 AE (AE)。 记录每个 AE 的严重性和因果关系。 SAE 立即报告给药品制造商 (Amgen)。 做出了适当的临床决定（立即和后续）。

根据现有文献，西那卡塞的副作用一般是轻微的。

如果出现严重的副作用或 SAE，则停止治疗。

方法 所有 DXA 扫描和实验室测试均在 Istituto Auxologico Italiano IRCCS 进行。

使用双 X 射线 (DXA) Hologic Discovery 密度计测量桡骨远端、腰椎、臀部和全身的骨量。

用标准方法测量血清和尿钙和磷。 通过 EIA（酶联免疫吸附试验；Quidel，圣地亚哥，美国）测量血清骨碱性磷酸酶 (BSAP)；通过免疫发光法（Roche Diagnostic, Monza, Italy）测定血清 C 末端肽 (CTx)；通过 EIA（酶联免疫吸附测定；Ostex Intern。 公司，西雅图，美国）。 通过免疫发光法（Roche Diagnostic，Monza，Italy）测量血清完整甲状旁腺激素（PTH）； 25-羟基维生素 D (25-OH D) 通过 RIA（放射免疫学测定，DiaSorin Inc，Stillwater，USA）； 1,25-二羟基维生素 D (1,25(OH)2 D)，通过放射受体测定（Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA）。

统计方法

为了评估样本量，考虑了以下几点：

1. 该研究的重点是一组特征明确、同质的受 PHP 影响的患者，没有可能通过手术切除腺瘤，并且还受到骨质减少/骨质疏松症的影响。
2. 这些患者已经在我们中心接受了数年的随访，因此中途退出的风险非常低（估计为 10%）。
3. 考虑到研究的特点（单臂）、95% 的置信度、5% 的显着性、10% 的退出率、BMD 的 2.5% 变化，计算出 16 名患者的样本量。

根据引起我们注意的患者，研究人员估计能够招募 20 名符合纳入标准的患者。

数据表示为平均值加上或减去 SD。 分析所有变量以评估它们的正态性（Shapiro-Wilk 检验），以便选择适当的统计检验。

为了估计均值的比较，在评估有效性假设后，使用学生 t 检验和单向方差分析。

统计显着性定义为 p<0.05，双侧。 研究结束时，对不良事件的发生情况进行描述性统计分析。