Efficacia di Cinacalcet nel controllo dell'iperparatiroidismo primario (CA-PHP)

Il progetto è stato condotto presso l'Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milano (Italia).

Principal Investigator: Maria Luisa Bianchi, M.D., Nefrologa, Unità Metabolismo Osseo, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia

Altri investigatori:

Silvia Vai, M.D., endocrinologa, Unità di Metabolismo Osseo, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia Francesca Broggi, Dr., biologa, Unità di Metabolismo Osseo, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia Luca Persani, M.D., Endocrinologa, Università di Milano & Divisione Malattie Endocrine e Metaboliche, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italia

Introduzione Cinacalcet è un farmaco calcimimetico di seconda generazione attivo per via orale. Cinacalcet aumenta la sensibilità dei recettori del calcio situati sulla superficie delle cellule paratiroidee, inibendo così la secrezione dell'ormone paratiroideo (PTH) (che è aumentata nell'iperparatiroidismo). Cinacalcet è stato approvato da FDA ed EMEA per l'uso in pazienti dializzati affetti da insufficienza renale cronica con iperparatiroidismo secondario non controllato, sulla base di tre studi in doppio cieco controllati con placebo della durata di 6 mesi su oltre 1.100 pazienti.

La secrezione di PTH e la proliferazione delle cellule paratiroidee sono regolate dai livelli sierici di calcio ionizzato (Ca++). Il meccanismo si basa sul legame dello ione Ca++ a un recettore di membrana accoppiato a proteine ​​G (GPCR), chiamato Calcium Sensing Receptor (CaR). Con bassi livelli circolanti di Ca++ o con un'alterazione del legame calcio-recettore, vengono secrete maggiori quantità di PTH, si sviluppa iperparatiroidismo e, a lungo termine, alterazioni sistemiche (riduzione della densità minerale ossea (BMD), aumento del rischio di fratture, ipercalciuria, calcoli, ipertensione, ecc.).

Recentemente sono state sviluppate sostanze ad azione calcimimetica, come il Cinacalcet. Fino ad ora, Cinacalcet è stato utilizzato principalmente nell'iperparatiroidismo secondario a insufficienza renale.

In questa condizione, Cinacalcet si è dimostrato efficace nel ridurre il PTH circolante a livelli accettabili, ottenendo la normalizzazione dei livelli sierici di Ca++ e Fosfato in circa il 50% dei casi. Inoltre, il farmaco è generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali (essenzialmente nausea e vomito) sono riportati in circa il 30% dei casi.

Studi pilota hanno confermato l'efficacia di Cinacalcet nel mantenere una calcemia normale a lungo termine anche in pazienti con iperparatiroidismo primario (PHP) dovuto ad adenoma o carcinoma di una ghiandola paratiroidea.

Per questo motivo, i ricercatori hanno proposto l'uso di Cinacalcet nei casi di PHP, in cui l'intervento chirurgico non era possibile, e il suo uso in combinazione con alendronato orale in presenza di osteopenia/osteoporosi.

Obiettivi dello studio

• Valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento a lungo termine con Cinacalcet in pazienti con PHP non operabili o nei quali non è stata possibile la localizzazione dell'adenoma paratiroideo.
• Valutare l'efficacia di una terapia combinata con Cinacalcet e alendronato nel controllare la perdita ossea indotta da PHP.

Disegno dello studio: studio prospettico, a braccio singolo, della durata di 24 mesi, organizzato in due fasi. Durante la Fase 1, tutti i pazienti sono stati trattati con Cinacalcet da solo per 12 mesi. Durante la Fase 2, tutti i pazienti sono stati trattati con Cinacalcet (come prima) più alendronato orale (70 mg una volta alla settimana) per altri 12 mesi.

Lo studio è stato condotto secondo le regole della Good Clinical Practice (GCP) ed è stato approvato dal Comitato Etico dell'Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Linea del tempo

Lo studio è stato organizzato come segue:

• 10 mesi per l'arruolamento dei pazienti
• 24 mesi per lo studio (Fase 1 più Fase 2)
• 6 mesi per l'analisi dei risultati

L'arruolamento è stato avviato dopo l'approvazione del protocollo e l'impegno dell'Azienda produttrice a fornire il Cinacalcet.

Popolazione in studio Sono stati inclusi nello studio 22 pazienti con PHP, non operabili, o nei quali non è stata possibile la localizzazione dell'adenoma paratiroideo, e con ridotta densità ossea (T-score ≤ -2 alla colonna vertebrale o all'anca). Tutti i pazienti erano donne in post-menopausa.

I pazienti sono stati inclusi nello studio, in base ai criteri di inclusione predefiniti (tutti e 5 i criteri devono essere soddisfatti) e ai criteri di esclusione (nessuno di questi criteri deve essere soddisfatto).

Definizione di PHP: livello sierico intatto di PTH superiore a 65 ng/ml in almeno due determinazioni durante i 12 mesi precedenti l'inizio dello studio (dopo l'esclusione di grave ipovitaminosi D) e calcio sierico superiore a 10,4 mg/dl.

Tutti i pazienti sono stati studiati preventivamente con ecografia paratiroidea o TC del collo e scintigrafia con Sestamibi.

Al momento dell'immatricolazione sono stati sostenuti i seguenti esami:

1. valutazione del metabolismo del fosfato e del calcio (sangue: ormone paratiroideo intatto, calcio totale, calcio ionizzato, fosfato, creatinina, 25-idrossi-vitamina D 1,25-diidrossi-vitamina D, fosfatasi alcalina specifica per l'osso, telopeptide C-terminale; urine : calciuria 24 ore, fosfaturia 24 ore, telopeptide N-terminale, clearance della creatinina)
2. valutazione della densità ossea (scansione DXA: radio, colonna lombare, femore prossimale e total body)
3. valutazione generale (funzione epatica, conta delle cellule del sangue, funzionalità renale (creatinina sierica e clearance della creatinina)

Trattamento e follow-up Il regime di trattamento iniziale era di 30 mg di Cinacalcet due volte al giorno, a intervalli di 12 ore.

Il follow-up è stato effettuato come segue:

• 2 settimane dopo l'inizio di Cinacalcet, sono stati misurati i livelli plasmatici di calcio totale e PTH intatto. Se la calcemia era ancora superiore a 10,6 mg/dl, la dose di Cinacalcet veniva raddoppiata (60 mg due volte al giorno).
• 4 settimane dopo l'inizio di Cinacalcet, sono stati misurati i seguenti parametri biochimici: sangue: PTH, calcio totale, calcio ionizzato, fosfato, creatinina, funzionalità epatica, conta delle cellule del sangue; urine: calciuria 24 ore, fosfaturia 24 ore, telopeptide N-terminale, clearance della creatinina. Se la calcemia era ancora superiore a 10,6 mg/dl, la dose di Cinacalcet è stata aumentata di 90 mg due volte al giorno.
• ogni 8 settimane sono stati misurati i seguenti parametri biochimici: sangue: PTH, calcio, calcio ionizzato, fosfato, creatinina, funzionalità epatica, conta ematica; urine: calciuria 24 ore, fosfaturia 24 ore, telopeptide N-terminale, clearance della creatinina.
• dopo 12 mesi di terapia con Cinacalcet, è stata ripetuta la scansione DXA e verrà aggiunto alendronato orale alla dose di 70 mg settimanali
• al termine del 24° mese di terapia sono stati ripetuti tutti gli esami effettuati al momento dell'arruolamento. Se i livelli sierici di calcio totale erano ancora inferiori a 8,4 mg/dl con la dose minima di Cinacalcet (30 mg una volta al giorno), Cinacalcet è stato interrotto.

In questi casi, la calcemia sierica è stata nuovamente misurata a intervalli di 1 settimana e il trattamento con Cinacalcet è stato ripreso di conseguenza.

Tutti i dati dei pazienti sono stati raccolti in un apposito CRF (case report form).

Gli effetti collaterali e le reazioni avverse sono stati opportunamente registrati nel CRF. La gravità degli effetti collaterali o delle reazioni avverse è stata valutata al fine di decidere se il/i farmaco/i coinvolto/i dovesse/devono essere interrotto/i.

Gli eventi avversi (AE) sono stati registrati in una sezione dedicata del CRF, secondo le regole standard degli studi clinici. Gli eventi avversi sono stati classificati, come di consueto, come AE gravi (SAE) o AE non gravi (AE). Per ogni AE sono state registrate gravità e causalità. Gli SAE sono stati immediatamente segnalati al produttore del farmaco (Amgen). Sono state prese decisioni cliniche appropriate (immediate e di follow-up).

Secondo la letteratura disponibile, gli effetti collaterali di Cinacalcet sono stati generalmente lievi.

In caso di gravi effetti collaterali o SAE, il trattamento doveva essere interrotto.

Metodi Tutte le scansioni DXA ei test di laboratorio sono stati eseguiti presso l'Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

La massa ossea è stata misurata con un densitometro Hologic Discovery a doppio raggio X (DXA) al radio distale, alla colonna lombare, all'anca e su tutto il corpo.

Il calcio e il fosforo sierici e urinari sono stati misurati con metodi standard. La fosfatasi alcalina ossea sierica (BSAP) è stata misurata mediante EIA (saggio di immunoassorbimento enzimatico; Quidel, San Diego, USA); telopeptide C-terminale sierico (CTx) mediante metodo immunoluminescente (Roche Diagnostic, Monza, Italia); telopeptide N-terminale urinario del procollagene di tipo I (NTx) mediante EIA (saggio immunosorbente legato all'enzima; Ostex Intern. Inc., Seattle, Stati Uniti). L'ormone paratiroideo (PTH) sierico intatto è stato misurato con metodo immunoluminescente (Roche Diagnostic, Monza, Italia); 25-idrossivitamina D (25-OH D) di RIA (saggio radioimmunologico, DiaSorin Inc, Stillwater, USA); 1,25-diidrossivitamina D (1,25(OH)2 D) mediante test del recettore radio (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

metodi statistici

Per valutare la dimensione del campione, sono stati considerati i seguenti punti:

1. Lo studio è stato focalizzato su un gruppo ben caratterizzato ed omogeneo di pazienti affetti da PHP senza possibilità di asportazione chirurgica dell'adenoma, e affetti anche da osteopenia/osteoporosi.
2. Questi pazienti erano già seguiti presso il nostro Centro da diversi anni, quindi il rischio di abbandono era molto basso (stimato 10%).
3. Considerando le caratteristiche dello studio (braccio singolo), un livello di confidenza del 95%, una significatività del 5%, un tasso di abbandono del 10%, la variazione del 2,5% della densità minerale ossea, è stata calcolata una dimensione del campione di 16 pazienti.

Sulla base dei pazienti giunti alla nostra attenzione, i ricercatori hanno stimato di poter arruolare 20 pazienti che soddisfano i criteri di inclusione.

I dati sono stati espressi come media più o meno SD. Tutte le variabili sono state analizzate per valutarne la normalità (test di Shapiro-Wilk), al fine di scegliere i test statistici appropriati.

Per stimare il confronto delle medie, dopo aver valutato le ipotesi di validità, sono stati utilizzati il ​​test t di Student e l'ANOVA unidirezionale.

La significatività statistica è stata definita come p<0,05, bilaterale. Alla fine dello studio, l'occorrenza di eventi avversi è stata analizzata con statistiche descrittive.