A Cinacalcet hatékonysága az elsődleges hyperparathyreosis kezelésében (CA-PHP)

A projektet az Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milánó (Olaszország) végezték.

Vezető kutató: Maria Luisa Bianchi, M.D., nefrológus, Csontanyagcsere Osztály, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milánó, Olaszország

További nyomozók:

Silvia Vai, M.D., endokrinológus, Csontanyagcsere-osztály, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milánó, Olaszország Francesca Broggi, Dr., biológus, Csontanyagcsere-osztály, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milánó, Olaszország Luca Persani, M.D., endokrinológus, Milánói Egyetem Endokrin és Metabolikus Betegségek Osztálya, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milánó, Olaszország

Bevezetés A Cinacalcet orálisan aktív, második generációs kalcimimetikus gyógyszer. A cinakalcet növeli a mellékpajzsmirigy sejtek felszínén elhelyezkedő kalciumreceptorok érzékenységét, így gátolja a parathormon (PTH) szekrécióját (amely megnövekszik hyperparathyreosisban). A cinakalcet az FDA és az EMEA jóváhagyta a dializált, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem kontrollált másodlagos hyperparathyreosisban szenvedő betegek alkalmazását, három 6 hónapos kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat alapján, több mint 1100 betegen.

A PTH szekréciót és a mellékpajzsmirigy sejtek proliferációját az ionizált kalcium (Ca++) szérumszintje szabályozza. A mechanizmus a Ca++-ionnak egy G-protein-kapcsolt membránreceptorhoz (GPCR), az úgynevezett Calcium Sensing Receptorhoz (CaR) való kötődésén alapul. Alacsony keringési Ca++-szint vagy a kalcium-receptor kötődés megváltozása esetén nagyobb mennyiségű PTH szekretálódik, hyperparathyreosis alakul ki, hosszú távon pedig szisztémás elváltozások (csont ásványi sűrűség (BMD) csökkenés, fokozott törési kockázat, hypercalciuria, vese). kövek, magas vérnyomás stb.) jelennek meg.

A közelmúltban kalcimimetikus hatású anyagokat fejlesztettek ki, mint például a Cinacalcet. Eddig a Cinacalcet-et főként veseelégtelenség következtében fellépő hyperparathyreosis kezelésére használták.

Ebben az állapotban a Cinacalcet hatékonynak bizonyult a keringő PTH elfogadható szintre csökkentésében, és az esetek körülbelül 50%-ában normalizálja a szérum Ca++- és foszfátszinteket. Ezenkívül a gyógyszer általában jól tolerálható. Mellékhatásokról (lényegében hányingerről és hányásról) számoltak be az esetek körülbelül 30%-ában.

Kísérleti vizsgálatok megerősítették a Cinacalcet hatékonyságát a normál kalcémia hosszú távú fenntartásában az egyik mellékpajzsmirigy adenoma vagy karcinóma következtében fellépő primer hyperparathyreosisban (PHP) szenvedő betegeknél is.

Emiatt a kutatók a Cinacalcet alkalmazását javasolták olyan PHP esetekben, amikor sebészeti beavatkozás nem volt lehetséges, illetve orális alendronáttal kombinálva osteopenia/osteoporosis jelenlétében.

Tanulmányi célok

• A hosszú távú Cinacalcet kezelés hatékonyságának és biztonságosságának értékelése olyan PHP-s betegeknél, akik nem operálhatók, vagy akiknél a mellékpajzsmirigy adenoma lokalizációja nem volt lehetséges.
• A cinacalcettel és alendronáttal végzett kombinált terápia hatékonyságának felmérése a PHP által kiváltott csontvesztés szabályozásában.

Vizsgálatterv: prospektív, egykarú, 24 hónapos vizsgálat, két szakaszban. Az 1. fázisban minden beteget csak Cinacalcettel kezeltek 12 hónapig. A 2. fázisban minden beteget Cinacalcettel (mint korábban) plusz orális alendronáttal (hetente egyszer 70 mg) kezeltek további 12 hónapig.

A vizsgálatot a Good Clinical Practice (GCP) szabályai szerint végezték, és az Istituto Auxologico Italiano, IRCCS etikai bizottsága hagyta jóvá.

Idővonalak

A tanulmányt a következőképpen szervezték meg:

• 10 hónap a betegfelvételre
• 24 hónap a vizsgálatra (1. fázis és 2. fázis)
• 6 hónap az eredmények elemzésére

A beiratkozás a protokoll jóváhagyása és a gyártó cég Cinacalcet szállítására vonatkozó kötelezettségvállalása után kezdődött.

Vizsgálati populáció 22 olyan PHP-s beteget vontunk be a vizsgálatba, akik nem operálhatók, vagy akiknél a mellékpajzsmirigy adenoma lokalizációja nem volt lehetséges, és csökkent csontsűrűségű (T-score ≤ -2 a gerincnél vagy a csípőnél). Minden beteg posztmenopauzás nő volt.

A betegek bevonása a vizsgálatba az előre meghatározott felvételi kritériumok (mind az 5 kritériumnak teljesülnie kell) és a kizárási kritériumok szerint (egyik kritériumnak sem kell teljesülnie).

A PHP definíciója: szérum intakt PTH-szint magasabb, mint 65 ng/ml legalább két meghatározásnál a vizsgálat megkezdése előtti 12 hónap során (a súlyos D hipovitaminózis kizárása után), és a szérum kalcium 10,4 mg/dl-nél magasabb.

Minden beteget előzetesen vizsgáltak mellékpajzsmirigy-ekográfiával vagy nyaki CT-vel, valamint Sestamibi szcintigráfiával.

A beiratkozáskor a következő vizsgák készültek:

1. foszfát és kalcium anyagcsere értékelése (vér: ép mellékpajzsmirigy hormon, összkalcium, ionizált kalcium, foszfát, kreatinin, 25-hidroxi-D-vitamin 1,25-dihidroxi-D-vitamin, csontspecifikus alkalikus foszfatáz, C-terminális telopeptid; vizelet : 24 órás kalciuria, 24 órás foszfaturia, N-terminális telopeptid, kreatinin-clearance)
2. csontsűrűség értékelés (DXA vizsgálat: sugár, ágyéki gerinc, proximális combcsont és teljes test)
3. általános értékelés (májfunkció, vérsejtszám, vesefunkció (szérum kreatinin és kreatinin-clearance)

Kezelés és nyomon követés A kezdeti kezelési rend 30 mg Cinacalcet volt naponta kétszer, 12 órás időközönként.

A nyomon követés a következőképpen történt:

• 2 héttel a Cinacalcet-kezelés megkezdése után megmértük az összkalcium és az intakt PTH plazmaszintjét. Ha a kalcémia továbbra is 10,6 mg/dl felett volt, a Cinacalcet adagját megduplázták (60 mg naponta kétszer).
• 4 héttel a Cinacalcet-kezelés megkezdése után a következő biokémiai paramétereket mértük: vér: PTH, összkalcium, ionizált kalcium, foszfát, kreatinin, májfunkció, vérsejtszám; vizelet: kalciuria 24 órás, foszfaturia 24 órás, N-terminális telopeptid, kreatinin-clearance. Ha a calcaemia továbbra is 10,6 mg/dl felett volt, a Cinacalcet adagját naponta kétszer 90 mg-mal emelték.
• 8 hetente a következő biokémiai paramétereket mértük: vér: PTH, kalcium, ionizált kalcium, foszfát, kreatinin, májfunkció, vérsejtszám; vizelet: kalciuria 24 órás, foszfaturia 24 órás, N-terminális telopeptid, kreatinin-clearance.
• 12 hónapos Cinacalcet terápia után a DXA vizsgálatot megismételték, és hetente 70 mg orális alendronátot adnak hozzá.
• a kezelés 24. hónapjának végén a beiratkozáskor elvégzett összes vizsgálatot megismételték. A vizsgálat során, ha a szérum összkalciumszintje 8,4 mg/dl alá csökkent, a Cinacalcet napi adagját felére csökkentették. Ha a szérum összkalciumszintje a Cinacalcet minimális adagja mellett (30 mg naponta egyszer) még mindig 8,4 mg/dl alatt volt, a Cinacalcet-et leállították.

Ezekben az esetekben 1 hetes időközönként ismét megmértük a szérum kalcémiát, és ennek megfelelően folytattuk a Cinacalcet-kezelést.

A betegek összes adatát egy speciálisan kialakított CRF-ben (esetbeszámoló űrlap) gyűjtöttük össze.

A mellékhatásokat és mellékhatásokat megfelelően rögzítették a CRF-ben. A mellékhatások vagy nemkívánatos reakciók súlyosságát értékelték annak eldöntése érdekében, hogy le kell-e állítani az érintett gyógyszer(ek) alkalmazását.

A nemkívánatos eseményeket (AE) a CRF külön részében rögzítették, a klinikai vizsgálatok standard szabályai szerint. A nemkívánatos eseményeket a szokásos módon súlyos AE (SAE) vagy nem súlyos AE (AE) kategóriába sorolták. Mindegyik AE súlyosságát és okozati összefüggését rögzítettük. A SAE-ket azonnal jelentették a gyógyszergyártónak (Amgen). Megfelelő klinikai (azonnali és nyomon követési) döntések születtek.

A rendelkezésre álló irodalom szerint a Cinacalcet mellékhatásai általában enyhék voltak.

Súlyos mellékhatások vagy SAE esetén a kezelést le kellett állítani.

Módszerek Minden DXA szkennelés és laboratóriumi vizsgálat az Istituto Auxologico Italiano IRCCS-ben történt.

A csonttömeget kettős röntgensugaras (DXA) Hologic Discovery denzitométerrel mértük a distalis sugárban, az ágyéki gerincben, a csípőben és a teljes testen.

A szérum és a vizelet kalcium- és foszfortartalmát standard módszerekkel mértük. A szérum csont alkalikus foszfatázát (BSAP) mértük EIA-val (enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat; Quidel, San Diego, USA); szérum C-terminális telopeptid (CTx) immunlumineszcens módszerrel (Roche Diagnostic, Monza, Olaszország); vizeletből származó N-terminális prokollagén I-es típusú telopeptid (NTx) EIA-val (enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat; Ostex Intern. Inc., Seattle, USA). A szérum intakt parathormon (PTH) mérését immunlumineszcens módszerrel végeztük (Roche Diagnostic, Monza, Olaszország); 25-hidroxi-D-vitamin (25-OH D) RIA-val (radioimmunológiai vizsgálat, DiaSorin Inc, Stillwater, USA); 1,25-dihidroxi-D-vitamin (1,25(OH)2D) rádióreceptor-vizsgálattal (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

statisztikai módszerek

A minta méretének értékeléséhez a következő szempontokat vettük figyelembe:

1. A vizsgálat a PHP által érintett, az adenoma műtéti eltávolításának lehetősége nélkül, és osteopeniában/osteoporosisban szenvedő betegek jól jellemzett, homogén csoportjára irányult.
2. Ezeket a betegeket már több éve követték Központunkban, így a lemorzsolódás kockázata nagyon alacsony volt (becslések szerint 10%).
3. Figyelembe véve a vizsgálat jellemzőit (egykaros), 95%-os konfidenciaszintet, 5%-os szignifikanciát, 10%-os lemorzsolódást, a BMD 2,5%-os változását, 16 betegből álló mintát számoltunk.

A tudomásunkra jutott betegek alapján a vizsgálók 20 olyan beteg felvételét becsülték, akik megfelelnek a beválasztási kritériumoknak.

Az adatokat az átlagos plusz vagy mínusz SD értékben fejeztük ki. Valamennyi változót elemeztünk normalitásuk értékelésére (Shapiro-Wilk teszt), a megfelelő statisztikai tesztek kiválasztásához.

Az átlagok összehasonlításának becsléséhez az érvényességi feltevések kiértékelése után Student-féle t-próbát és egytényezős ANOVA-t használtunk.

A statisztikai szignifikancia meghatározása p<0,05, kétoldali. A vizsgálat végén a nemkívánatos események előfordulását leíró statisztikákkal elemezték.