Wirksamkeit von Cinacalcet bei der Kontrolle des primären Hyperparathyreoidismus (CA-PHP)

Das Projekt wurde am Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Mailand (Italien) durchgeführt.

Hauptforscherin: Maria Luisa Bianchi, M.D., Nephrologin, Knochenstoffwechselabteilung, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Mailand, Italien

Weitere Ermittler:

Silvia Vai, M.D., Endokrinologin, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Mailand, Italien Francesca Broggi, Dr., Biologin, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Mailand, Italien Luca Persani, M.D., Endokrinologin, Universität Mailand & Abteilung für endokrine und metabolische Erkrankungen, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Mailand, Italien

Einleitung Cinacalcet ist ein oral wirksames Calcimimetikum der zweiten Generation. Cinacalcet erhöht die Empfindlichkeit von Calciumrezeptoren auf der Oberfläche von Nebenschilddrüsenzellen und hemmt so die Sekretion von Parathormon (PTH) (die bei Hyperparathyreoidismus erhöht ist). Cinacalcet wurde von der FDA und der EMEA auf der Grundlage von drei 6-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit mehr als 1.100 Patienten für die Anwendung bei Dialysepatienten zugelassen, die an chronischer Niereninsuffizienz mit unkontrolliertem sekundärem Hyperparathyreoidismus leiden.

Die PTH-Sekretion und die Proliferation von Nebenschilddrüsenzellen werden durch die Serumspiegel von ionisiertem Calcium (Ca++) reguliert. Der Mechanismus basiert auf der Bindung des Ca++-Ions an einen G-Protein-gekoppelten Membranrezeptor (GPCR), genannt Calcium Sensing Receptor (CaR). Bei niedrigen zirkulierenden Ca++-Spiegeln oder bei einer Veränderung der Calciumrezeptorbindung werden höhere Mengen an PTH sezerniert, es entwickelt sich ein Hyperparathyreoidismus und langfristig systemische Veränderungen (Knochenmineraldichte (BMD)-Reduktion, erhöhtes Frakturrisiko, Hyperkalziurie, Nieren Steine, Bluthochdruck usw.) auftreten.

Substanzen mit calcimimetischer Wirkung, wie Cinacalcet, wurden kürzlich entwickelt. Bisher wurde Cinacalcet hauptsächlich bei Hyperparathyreoidismus als Folge einer Niereninsuffizienz eingesetzt.

Bei diesem Zustand hat sich Cinacalcet bei der Senkung des zirkulierenden PTH auf akzeptable Werte als wirksam erwiesen, wodurch in etwa 50 % der Fälle eine Normalisierung der Ca++- und Phosphatspiegel im Serum erreicht wurde. Außerdem wird das Medikament in der Regel gut vertragen. Nebenwirkungen (im Wesentlichen Übelkeit und Erbrechen) werden in etwa 30 % der Fälle berichtet.

Pilotstudien haben die Wirksamkeit von Cinacalcet bei der langfristigen Aufrechterhaltung einer normalen Calcämie auch bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus (PHP) aufgrund eines Adenoms oder Karzinoms einer Nebenschilddrüse bestätigt.

Aus diesem Grund schlugen die Prüfärzte die Anwendung von Cinacalcet in Fällen von PHP vor, bei denen ein chirurgischer Eingriff nicht möglich war, und die Anwendung in Kombination mit oralem Alendronat bei Vorhandensein von Osteopenie/Osteoporose.

Lernziele

• Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeitbehandlung mit Cinacalcet bei Patienten mit PHP, die nicht operierbar sind oder bei denen die Lokalisierung des Nebenschilddrüsenadenoms nicht möglich war.
• Bewertung der Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Cinacalcet und Alendronat bei der Kontrolle des durch PHP induzierten Knochenschwunds.

Studiendesign: prospektive, einarmige, 24-monatige Studie, organisiert in zwei Phasen. In Phase 1 wurden alle Patienten 12 Monate lang nur mit Cinacalcet behandelt. Während der Phase 2 wurden alle Patienten für weitere 12 Monate mit Cinacalcet (wie zuvor) plus oralem Alendronat (70 mg einmal wöchentlich) behandelt.

Die Studie wurde gemäß den Regeln der Guten Klinischen Praxis (GCP) durchgeführt und von der Ethikkommission des Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, genehmigt.

Zeitleisten

Die Studie war wie folgt organisiert:

• 10 Monate für die Patientenregistrierung
• 24 Monate für die Studie (Phase 1 plus Phase 2)
• 6 Monate für die Auswertung der Ergebnisse

Die Registrierung wurde nach der Genehmigung des Protokolls und der Zusage des Herstellerunternehmens zur Lieferung von Cinacalcet begonnen.

Studienpopulation 22 Patienten mit PHP, die nicht operierbar sind oder bei denen die Lokalisation des Nebenschilddrüsenadenoms nicht möglich war, und mit reduzierter Knochendichte (T-Score ≤ -2 an Wirbelsäule oder Hüfte) wurden in die Studie eingeschlossen. Alle Patientinnen waren postmenopausale Frauen.

Die Patienten wurden gemäß den vordefinierten Einschlusskriterien (alle 5 Kriterien müssen erfüllt sein) und Ausschlusskriterien (keines dieser Kriterien darf erfüllt sein) in die Studie aufgenommen.

Definition von PHP: Serumspiegel von intaktem PTH höher als 65 ng/ml bei mindestens zwei Bestimmungen während der 12 Monate vor Beginn der Studie (nach Ausschluss einer schweren Hypovitaminose D) und Serumkalzium höher als 10,4 mg/dl.

Alle Patienten wurden vorab mit Nebenschilddrüsenökographie oder Hals-CT und Szintigraphie mit Sestamibi untersucht.

Zum Zeitpunkt der Immatrikulation wurden folgende Prüfungen abgelegt:

1. Beurteilung des Phosphat- und Calciumstoffwechsels (Blut: intaktes Parathormon, Gesamtcalcium, ionisiertes Calcium, Phosphat, Kreatinin, 25-Hydroxy-Vitamin D 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, knochenspezifische alkalische Phosphatase, C-terminales Telopeptid; Urin : Calciurie 24 Stunden, Phosphaturie 24 Stunden, N-terminales Telopeptid, Kreatinin-Clearance)
2. Knochendichtebewertung (DXA-Scan: Radius, Lendenwirbelsäule, proximaler Femur und Gesamtkörper)
3. allgemeine Beurteilung (Leberfunktion, Blutbild, Nierenfunktion (Serum-Kreatinin und Kreatinin-Clearance)

Behandlung und Nachsorge Das anfängliche Behandlungsschema war 30 mg Cinacalcet zweimal täglich in 12-Stunden-Intervallen.

Die Nachbereitung erfolgte wie folgt:

• 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Cinacalcet wurden die Plasmaspiegel von Gesamtkalzium und intaktem PTH gemessen. Wenn die Calcämie immer noch über 10,6 mg/dl lag, wurde die Cinacalcet-Dosis verdoppelt (60 mg zweimal täglich).
• 4 Wochen nach Beginn von Cinacalcet wurden folgende biochemische Parameter gemessen: Blut: PTH, Gesamtkalzium, ionisiertes Kalzium, Phosphat, Kreatinin, Leberfunktion, Blutzellzahl; Urin: Calciurie 24 Stunden, Phosphaturie 24 Stunden, N-terminale Telopeptide, Kreatinin-Clearance. Wenn die Calcämie immer noch über 10,6 mg/dl lag, wurde die Cinacalcet-Dosis um 90 mg zweimal täglich erhöht.
• alle 8 Wochen wurden folgende biochemische Parameter gemessen: Blut: PTH, Calcium, ionisiertes Calcium, Phosphat, Kreatinin, Leberfunktion, Blutzellzahl; Urin: Calciurie 24 Stunden, Phosphaturie 24 Stunden, N-terminale Telopeptide, Kreatinin-Clearance.
• Nach 12 Monaten Cinacalcet-Therapie wurde der DXA-Scan wiederholt, und orales Alendronat in einer Dosis von 70 mg wöchentlich wird hinzugefügt
• am Ende des 24. Behandlungsmonats wurden alle zum Zeitpunkt der Aufnahme durchgeführten Untersuchungen wiederholt. Wenn während der Studie die Gesamtkalziumspiegel im Serum unter 8,4 mg/dl sanken, wurde die Tagesdosis von Cinacalcet halbiert. Wenn der Gesamtkalziumspiegel im Serum mit der Mindestdosis von Cinacalcet (30 mg einmal täglich) immer noch unter 8,4 mg/dl lag, wurde Cinacalcet abgesetzt.

In diesen Fällen wurde die Serumkalzämie in 1-wöchigen Abständen erneut gemessen und die Behandlung mit Cinacalcet entsprechend wieder aufgenommen.

Alle Patientendaten wurden in einem speziell entwickelten CRF (Fallberichtsformular) gesammelt.

Nebenwirkungen und Nebenwirkungen wurden in geeigneter Weise im CRF erfasst. Die Schwere der Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen wurde bewertet, um zu entscheiden, ob das/die betroffene(n) Medikament(e) abgesetzt werden sollte(n).

Unerwünschte Ereignisse (AE) wurden gemäß den Standardregeln für klinische Studien in einem speziellen Abschnitt des CRF aufgezeichnet. Die unerwünschten Ereignisse wurden wie üblich als schwerwiegende UE (SAE) oder nicht schwerwiegende UE (AE) klassifiziert. Für jedes UE wurden Schweregrad und Kausalität erfasst. SUEs wurden sofort dem Arzneimittelhersteller (Amgen) gemeldet. Es wurden angemessene klinische Entscheidungen (sofort und Follow-up) getroffen.

Gemäß der verfügbaren Literatur waren die Nebenwirkungen von Cinacalcet im Allgemeinen leicht.

Bei schweren Nebenwirkungen oder SAE war die Behandlung abzubrechen.

Methoden Alle DXA-Scans und Labortests wurden am Istituto Auxologico Italiano IRCCS durchgeführt.

Die Knochenmasse wurde mit einem Dual-X-ray (DXA) Hologic Discovery-Densitometer am distalen Radius, an der Lendenwirbelsäule, an der Hüfte und am gesamten Körper gemessen.

Calcium und Phosphor im Serum und Urin wurden mit Standardmethoden gemessen. Serum-Knochen-alkalische Phosphatase (BSAP) wurden durch EIA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay; Quidel, San Diego, USA) gemessen; Serum-C-terminales Telopeptid (CTx) durch Immunlumineszenzverfahren (Roche Diagnostic, Monza, Italien); N-terminales Telopeptid des Prokollagens Typ I (NTx) im Urin durch EIA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay; Ostex Intern. Inc., Seattle, USA). Intaktes Parathyroidhormon (PTH) im Serum wurde durch ein Immunlumineszenzverfahren (Roche Diagnostic, Monza, Italien) gemessen; 25-Hydroxyvitamin D (25-OH D) durch RIA (radioimmunologischer Assay, DiaSorin Inc, Stillwater, USA); 1,25-Dihydroxyvitamin D (1,25(OH) 2 D) durch Radiorezeptorassay (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

statistische Methoden

Zur Bewertung des Stichprobenumfangs wurden folgende Punkte berücksichtigt:

1. Die Studie konzentrierte sich auf eine gut charakterisierte, homogene Gruppe von PHP-Patienten ohne die Möglichkeit einer chirurgischen Entfernung des Adenoms, die auch von Osteopenie/Osteoporose betroffen waren.
2. Diese Patienten wurden bereits mehrere Jahre in unserem Zentrum nachbeobachtet, sodass das Risiko eines erneuten Studienabbruchs sehr gering war (geschätzte 10 %).
3. Unter Berücksichtigung der Merkmale der Studie (einarmig), einem Konfidenzniveau von 95 %, einer Signifikanz von 5 %, einer Drop-out-Rate von 10 %, der Veränderung der BMD von 2,5 %, wurde eine Stichprobengröße von 16 Patienten berechnet.

Auf der Grundlage der Patienten, auf die wir aufmerksam wurden, schätzten die Prüfärzte, dass sie in der Lage sein würden, 20 Patienten aufzunehmen, die die Einschlusskriterien erfüllen.

Die Daten wurden als Mittelwert plus oder minus Standardabweichung ausgedrückt. Alle Variablen wurden analysiert, um ihre Normalität zu bewerten (Shapiro-Wilk-Test), um die geeigneten statistischen Tests auszuwählen.

Um den Vergleich der Mittelwerte abzuschätzen, wurden nach Auswertung der Gültigkeitsannahmen der Student-t-Test und die einfache ANOVA verwendet.

Statistische Signifikanz wurde als p < 0,05, zweiseitig definiert. Am Ende der Studie wurde das Auftreten unerwünschter Ereignisse mit deskriptiven Statistiken analysiert.