Effekten av Cinacalcet vid kontroll av primär hyperparatyreoidism (CA-PHP)

Projektet genomfördes vid Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milano (Italien).

Huvudutredare: Maria Luisa Bianchi, M.D., Nephrologist, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italien

Andra utredare:

Silvia Vai, M.D., endokrinolog, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italien Francesca Broggi, Dr., biolog, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italien Luca Persani, M.D., Endokrinolog och University of Milanologist, University of Milanologist, Avdelningen för endokrina och metabola sjukdomar, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italien

Inledning Cinacalcet är ett oralt aktivt andra generationens kalcimimetiskt läkemedel. Cinacalcet ökar känsligheten hos kalciumreceptorer som finns på ytan av bisköldkörtelceller, vilket hämmar utsöndringen av bisköldkörtelhormon (PTH) (som ökar vid hyperparatyreoidism). Cinacalcet har godkänts av FDA och EMEA för användning hos dialyserade patienter som drabbats av kronisk njursvikt med okontrollerad sekundär hyperparatyreoidism, baserat på tre 6-månaders dubbelblinda placebokontrollerade studier på mer än 1 100 patienter.

PTH-utsöndring och paratyreoideacellsproliferation regleras av serumnivåerna av joniserat kalcium (Ca++). Mekanismen är baserad på bindningen av Ca++-jonen till en G-proteinkopplad membranreceptor (GPCR), kallad Calcium Sensing Receptor (CaR). Med låga cirkulerande nivåer av Ca++ eller med en förändring av kalciumreceptorbindningen utsöndras högre mängder PTH, hyperparatyreos utvecklas och på lång sikt systemiska förändringar (reduktion av benmineraldensitet (BMD), ökad frakturrisk, hyperkalciuri, njurarna stenar, högt blodtryck, etc.) dyker upp.

Ämnen med kalcimimetisk verkan, såsom Cinacalcet, har nyligen utvecklats. Fram till nu har Cinacalcet främst använts vid hyperparatyreos sekundärt till njurinsufficiens.

I detta tillstånd har Cinacalcet visat sig vara effektivt för att reducera cirkulerande PTH till acceptabla nivåer, vilket uppnår normalisering av serum Ca++ och fosfatnivåer i cirka 50 % av fallen. Dessutom tolereras läkemedlet vanligtvis väl. Biverkningar (huvudsakligen illamående och kräkningar) rapporteras i cirka 30 % av fallen.

Pilotstudier har bekräftat effekten av Cinacalcet för att bibehålla en normal kalcemi på lång sikt även hos patienter med primär hyperparatyreoidism (PHP) på grund av adenom eller karcinom i en bisköldkörtel.

Av denna anledning föreslog utredarna att Cinacalcet skulle användas i fall av PHP, där kirurgisk ingrepp inte var möjlig, och dess användning i kombination med oralt alendronat i närvaro av osteopeni/benskörhet.

Studiemål

• Att bedöma effektiviteten och säkerheten av långtidsbehandling med Cinacalcet hos patienter med PHP, som inte kan opereras eller hos vilka lokalisering av bisköldkörteladenomen inte har varit möjlig.
• Att bedöma effektiviteten av en kombinerad behandling med Cinacalcet och alendronat för att kontrollera benförlusten inducerad av PHP.

Studiedesign: prospektiv, enarmad, 24 månader lång studie, organiserad i två faser. Under fas 1 behandlades alla patienter med enbart Cinacalcet i 12 månader. Under fas 2 behandlades alla patienter med Cinacalcet (som tidigare) plus oralt alendronat (70 mg en gång i veckan) i ytterligare 12 månader.

Studien genomfördes i enlighet med Good Clinical Practice (GCP)-reglerna och godkändes av den etiska kommittén vid Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Tidslinjer

Studien var organiserad enligt följande:

• 10 månader för patientinskrivning
• 24 månader för studien (fas 1 plus fas 2)
• 6 månader för analys av resultat

Registreringen påbörjades efter godkännandet av protokollet och det tillverkande företagets åtagande att leverera Cinacalcet.

Studiepopulation 22 patienter med PHP, som inte kan opereras, eller hos vilka lokalisering av bisköldkörteladenomen inte har varit möjlig, och med minskad bentäthet (T-poäng ≤ -2 vid ryggraden eller höften) inkluderades i studien. Alla patienter var postmenopausala kvinnor.

Patienter inkluderades i studien enligt de fördefinierade inklusionskriterierna (alla 5 kriterierna måste uppfyllas) och uteslutningskriterierna (inga av dessa kriterier måste uppfyllas).

Definition av PHP: serum intakt PTH-nivå högre än 65 ng/ml vid minst två bestämningar under de 12 månaderna före studiestart (efter uteslutning av svår hypovitaminos D), och serumkalcium högre än 10,4 mg/dl.

Alla patienter studerades i förväg med bisköldkörtelekografi eller hals-CT och scintigrafi med Sestamibi.

Vid tidpunkten för inskrivningen gjordes följande prov:

1. utvärdering av fosfat- och kalciummetabolism (blod: intakt bisköldkörtelhormon, totalt kalcium, joniserat kalcium, fosfat, kreatinin, 25-hydroxi-vitamin D 1,25-dihydroxi-vitamin D, benspecifikt alkaliskt fosfatas, C-terminal telopeptid; urin : kalciuri 24 timmar, fosfaturi 24 timmar, N-terminal telopeptid, kreatininclearance)
2. Bendensitetsutvärdering (DXA-skanning: radie, ländrygg, proximal femur och hela kroppen)
3. allmän utvärdering (leverfunktion, antal blodkroppar, njurfunktion (serumkreatinin och kreatininclearance)

Behandling och uppföljning Den initiala behandlingsregimen var 30 mg Cinacalcet två gånger dagligen, med 12-timmarsintervall.

Uppföljningen gjordes enligt följande:

• 2 veckor efter start av Cinacalcet mättes plasmanivåerna av totalt kalcium och intakt PTH. Om kalcemin fortfarande var över 10,6 mg/dl fördubblades dosen av Cinacalcet (60 mg två gånger om dagen).
• 4 veckor efter start av Cinacalcet mättes följande biokemiska parametrar: blod: PTH, totalt kalcium, joniserat kalcium, fosfat, kreatinin, leverfunktion, antal blodkroppar; urin: kalciuri 24 timmar, fosfaturi 24 timmar, N-terminal telopeptid, kreatininclearance. Om kalcemin fortfarande var över 10,6 mg/dl ökades Cinacalcet-dosen med 90 mg två gånger dagligen.
• var 8:e vecka mättes följande biokemiska parametrar: blod: PTH, kalcium, joniserat kalcium, fosfat, kreatinin, leverfunktion, antal blodkroppar; urin: kalciuri 24 timmar, fosfaturi 24 timmar, N-terminal telopeptid, kreatininclearance.
• efter 12 månaders Cinacalcet-behandling upprepades DXA-skanningen och oralt alendronat i dosen 70 mg per vecka kommer att tillsättas
• i slutet av den 24:e terapimånaden upprepades alla undersökningar som gjordes vid tidpunkten för inskrivningen. Under studien, om de totala kalciumnivåerna i serum sjönk under 8,4 mg/dl, halverades den dagliga dosen av Cinacalcet. Om de totala kalciumnivåerna i serum fortfarande var under 8,4 mg/dl med den lägsta dosen av Cinacalcet (30 mg en gång om dagen), stoppades Cinacalcet.

I dessa fall mättes serumkalcemi igen med 1 veckas intervall och Cinacalcet-behandlingen återupptogs därefter.

Alla patienters data samlades in i en specialdesignad CRF (fallrapportform).

Biverkningar och biverkningar registrerades på lämpligt sätt i CRF. Allvaret av biverkningarna eller biverkningarna utvärderades för att avgöra om det eller de inblandade läkemedlen skulle stoppas.

Biverkningar (AE) registrerades i en särskild sektion av CRF, i enlighet med standardreglerna för kliniska prövningar. Biverkningarna klassificerades, som vanligt, som allvarliga AE (SAE) eller icke-allvarliga AE (AE). För varje AE registrerades svårighetsgrad och kausalitet. SAE rapporterades omedelbart till läkemedelstillverkaren (Amgen). Lämpliga kliniska beslut (omedelbart och uppföljning) togs.

Enligt tillgänglig litteratur var biverkningarna av Cinacalcet i allmänhet milda.

Vid allvarliga biverkningar eller SAE skulle behandlingen avbrytas.

Metoder Alla DXA-skanningar och laboratorietester utfördes vid Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

Benmassa mättes med en dubbelröntgen (DXA) Hologic Discovery densitometer vid distal radie, ländrygg, höft och på hela kroppen.

Serum och urinkalcium och fosfor mättes med standardmetoder. Alkaliskt fosfatas i serumben (BSAP) mättes med EIA (enzymkopplad immunosorbentanalys; Quidel, San Diego, USA); serum C-terminal telopeptid (CTx) genom immunoluminescent metod (Roche Diagnostic, Monza, Italien); urin N-terminal telopeptid av prokollagen typ I (NTx) genom EIA (enzymkopplad immunosorbentanalys; Ostex Intern. Inc., Seattle, USA). Serum intakt bisköldkörtelhormon (PTH) mättes med immunoluminescent metod (Roche Diagnostic, Monza, Italien); 25-hydroxivitamin D (25-OH D) av RIA (radioimmunologisk analys, DiaSorin Inc, Stillwater, USA); 1,25-dihydroxivitamin D (1,25(OH)2D) genom radioreceptoranalys (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

Statistiska metoder

För att utvärdera urvalsstorleken övervägdes följande punkter:

1. Studien var fokuserad på en välkarakteriserad, homogen grupp patienter som drabbats av PHP utan möjlighet till kirurgiskt avlägsnande av adenomen, och även drabbade av osteopeni/benskörhet.
2. Dessa patienter hade redan följts på vårt center i flera år, så risken för avhopp var mycket låg (uppskattningsvis 10%).
3. Med tanke på studiens egenskaper (enarmad), en konfidensnivå på 95 %, en 5 % signifikans, en bortfallsfrekvens på 10 %, 2,5 % förändring i BMD, beräknades en urvalsstorlek på 16 patienter.

På basis av de patienter som kommit till vår kännedom, uppskattade utredarna att kunna rekrytera 20 patienter som uppfyller inklusionskriterierna.

Data uttrycktes som medelvärdet plus eller minus SD. Alla variabler analyserades för att utvärdera deras normalitet (Shapiro-Wilk-test), för att välja lämpliga statistiska tester.

För att uppskatta jämförelsen av medelvärdena, efter att ha utvärderat validitetsantagandena, användes Students t-test och envägs ANOVA.

Statistisk signifikans definierades som p<0,05, dubbelsidig. I slutet av studien analyserades förekomsten av biverkningar med beskrivande statistik.