Účinnost Cinacalcetu při kontrole primární hyperparatyreózy (CA-PHP)

Projekt byl realizován na Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milano (Itálie).

Hlavní řešitel: Maria Luisa Bianchi, M.D., nefroložka, oddělení kostního metabolismu, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milán, Itálie

Další vyšetřovatelé:

Silvia Vai, M.D., endokrinolog, oddělení kostního metabolismu, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milán, Itálie Francesca Broggi, Dr., bioložka, Jednotka kostního metabolismu, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milán, Itálie & Luca Persani, M.D., endokrinolog, University of Milan Divize endokrinních a metabolických nemocí, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milán, Itálie

Úvod Cinacalcet je perorálně aktivní kalcimimetikum druhé generace. Cinakalcet zvyšuje citlivost kalciových receptorů umístěných na povrchu buněk příštítných tělísek, a tím inhibuje sekreci parathormonu (PTH) (která je zvýšená u hyperparatyreózy). Cinacalcet byl schválen FDA a EMEA pro použití u dialyzovaných pacientů postižených chronickým renálním selháním s nekontrolovanou sekundární hyperparatyreózou na základě tří 6měsíčních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií na více než 1 100 pacientech.

Sekrece PTH a proliferace buněk příštítných tělísek jsou regulovány sérovými hladinami ionizovaného vápníku (Ca++). Mechanismus je založen na vazbě iontu Ca++ na membránový receptor spojený s G-proteinem (GPCR), nazývaný Calcium Sensing Receptor (CaR). Při nízkých cirkulujících hladinách Ca++ nebo při změně vazby na kalciové receptory se vylučují vyšší množství PTH, rozvíjí se hyperparatyreóza a v dlouhodobém horizontu systémové změny (snížení kostní minerální denzity (BMD), zvýšené riziko zlomenin, hyperkalciurie, ledviny objevují se kameny, hypertenze atd.).

Nedávno byly vyvinuty látky s kalcimimetickým účinkem, jako je Cinacalcet. Dosud se Cinacalcet používal hlavně u hyperparatyreózy sekundární k renální insuficienci.

V tomto stavu bylo prokázáno, že Cinacalcet je účinný při snižování cirkulujícího PTH na přijatelné úrovně, čímž se dosáhlo normalizace sérových hladin Ca++ a fosfátů v přibližně 50 % případů. Kromě toho je lék obvykle dobře snášen. Nežádoucí účinky (v podstatě nevolnost a zvracení) jsou hlášeny asi ve 30 % případů.

Pilotní studie potvrdily účinnost Cinacalcetu při dlouhodobém udržení normální kalcémie také u pacientů s primární hyperparatyreózou (PHP) způsobenou adenomem nebo karcinomem jednoho příštítného tělíska.

Z tohoto důvodu výzkumníci navrhli použití Cinacalcetu v případech PHP, u kterých nebyla možná chirurgická intervence, a jeho použití v kombinaci s perorálním alendronátem v přítomnosti osteopenie/osteoporózy.

Cíle studia

• Posoudit účinnost a bezpečnost dlouhodobé léčby Cinacalcetem u pacientů s PHP, kteří nejsou operabilní nebo u kterých nebyla lokalizace adenomu příštítného tělíska možná.
• Posoudit účinnost kombinované terapie s Cinacalcetem a alendronátem při kontrole ztráty kostní hmoty vyvolané PHP.

Design studie: prospektivní, jednoramenná, 24měsíční studie, organizovaná ve dvou fázích. Během fáze 1 byli všichni pacienti léčeni samotným Cinacalcetem po dobu 12 měsíců. Během fáze 2 byli všichni pacienti léčeni Cinacalcetem (jako dříve) plus perorálním alendronátem (70 mg jednou týdně) po dobu dalších 12 měsíců.

Studie byla provedena v souladu s pravidly správné klinické praxe (GCP) a byla schválena etickou komisí Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Časové osy

Studie byla organizována takto:

• 10 měsíců na registraci pacienta
• 24 měsíců na studii (1. fáze plus 2. fáze)
• 6 měsíců na analýzu výsledků

Registrace byla zahájena po schválení protokolu a závazku výrobní společnosti dodávat Cinacalcet.

Studijní populace Do studie bylo zahrnuto 22 pacientů s PHP, kteří nejsou operabilní nebo u kterých nebyla lokalizace adenomu příštítného tělíska možná a se sníženou kostní denzitou (T-skóre ≤ -2 v páteři nebo kyčli). Všechny pacientky byly ženy po menopauze.

Pacienti byli zařazeni do studie podle předem definovaných kritérií pro zařazení (musí být splněno všech 5 kritérií) a kritérií pro vyloučení (nemusí být splněno žádné z těchto kritérií).

Definice PHP: hladina intaktního PTH v séru vyšší než 65 ng/ml při nejméně dvou stanoveních během 12 měsíců před zahájením studie (po vyloučení těžké hypovitaminózy D) a sérový vápník vyšší než 10,4 mg/dl.

Všichni pacienti byli předem vyšetřeni ekografií příštítných tělísek nebo CT krku a scintigrafií pomocí Sestamibi.

V době zápisu byly provedeny tyto zkoušky:

1. hodnocení metabolismu fosfátů a vápníku (krev: intaktní parathormon, celkový vápník, ionizovaný vápník, fosfát, kreatinin, 25-hydroxy-vitamín D 1,25-dihydroxy-vitamín D, alkalická fosfatáza specifická pro kosti, C-terminální telopeptid; moč : kalciurie 24 hodin, fosfaturie 24 hodin, N-terminální telopeptid, clearance kreatininu)
2. hodnocení hustoty kostí (DXA sken: radius, bederní páteř, proximální femur a celé tělo)
3. celkové hodnocení (funkce jater, počet krvinek, funkce ledvin (sérový kreatinin a clearance kreatininu)

Léčba a sledování Počáteční léčebný režim byl 30 mg Cinacalcetu dvakrát denně ve 12hodinových intervalech.

Sledování bylo provedeno následovně:

• 2 týdny po zahájení léčby přípravkem Cinacalcet byly měřeny plazmatické hladiny celkového vápníku a intaktního PTH. Pokud byla kalcemie stále vyšší než 10,6 mg/dl, byla dávka Cinacalcetu zdvojnásobena (60 mg dvakrát denně).
• 4 týdny po zahájení léčby přípravkem Cinacalcet byly měřeny následující biochemické parametry: krev: PTH, celkový vápník, ionizovaný vápník, fosfát, kreatinin, funkce jater, počet krvinek; moč: kalciurie 24 hodin, fosfaturie 24 hodin, N-terminální telopeptid, clearance kreatininu. Pokud byla kalcemie stále vyšší než 10,6 mg/dl, byla dávka Cinacalcetu zvýšena o 90 mg dvakrát denně.
• každých 8 týdnů byly měřeny následující biochemické parametry: krev: PTH, vápník, ionizovaný vápník, fosfát, kreatinin, funkce jater, počet krvinek; moč: kalciurie 24 hodin, fosfaturie 24 hodin, N-terminální telopeptid, clearance kreatininu.
• po 12 měsících léčby Cinacalcetem byl DXA sken opakován a bude přidán perorální alendronát v dávce 70 mg týdně
• na konci 24. měsíce terapie byla všechna vyšetření provedená v době zařazení opakována. Pokud během studie klesly hladiny celkového vápníku v séru pod 8,4 mg/dl, byla denní dávka Cinacalcetu snížena na polovinu. Pokud byly hladiny celkového vápníku v séru stále nižší než 8,4 mg/dl při minimální dávce Cinacalcetu (30 mg jednou denně), Cinacalcet byl ukončen.

V těchto případech byla sérová kalcémie měřena znovu v 1 týdenních intervalech a léčba Cinacalcetem byla podle toho obnovena.

Všechna data pacientů byla shromážděna do speciálně navrženého CRF (formulář kazuistiky).

Vedlejší účinky a nežádoucí reakce byly náležitě zaznamenány v CRF. Závažnost vedlejších účinků nebo nežádoucích reakcí byla hodnocena, aby se rozhodlo, zda je třeba ukončit užívání příslušného léku (léků).

Nežádoucí účinky (AE) byly zaznamenávány do vyhrazené části CRF v souladu se standardními pravidly klinických studií. Nežádoucí účinky byly klasifikovány jako obvykle jako závažné AE (SAE) nebo nezávažné AE (AE). Pro každou AE byla zaznamenána závažnost a kauzalita. SAE byly okamžitě hlášeny výrobci léku (Amgen). Byla učiněna příslušná klinická rozhodnutí (okamžitá a sledování).

Podle dostupné literatury byly nežádoucí účinky Cinacalcetu obecně mírné.

V případě závažných nežádoucích účinků nebo SAE měla být léčba ukončena.

Metody Všechny DXA skeny a laboratorní testy byly provedeny v Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

Kostní hmota byla měřena duálním rentgenovým (DXA) denzitometrem Hologic Discovery v distálním radiu, bederní páteři, kyčli a na celém těle.

Kalcium a fosfor v séru a v moči byly měřeny standardními metodami. Sérová kostní alkalická fosfatáza (BSAP) byla měřena pomocí EIA (enzyme-linked immunosorbent assay; Quidel, San Diego, USA); sérový C-terminální telopeptid (CTx) imunoluminiscenční metodou (Roche Diagnostic, Monza, Itálie); močový N-terminální telopeptid prokolagenu typu I (NTx) metodou EIA (enzyme-linked immunosorbent assay; Ostex Intern. Inc., Seattle, USA). Sérum intaktního parathormonu (PTH) bylo měřeno imunoluminiscenční metodou (Roche Diagnostic, Monza, Itálie); 25-hydroxyvitamin D (25-OH D) pomocí RIA (radioimunologický test, DiaSorin Inc, Stillwater, USA); 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D) pomocí radioreceptorového testu (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA).

statistické metody

Při hodnocení velikosti vzorku byly vzaty v úvahu následující body:

1. Studie byla zaměřena na dobře charakterizovanou, homogenní skupinu pacientů postižených PHP bez možnosti chirurgického odstranění adenomu a rovněž postižených osteopenií/osteoporózou.
2. Tito pacienti byli v našem centru sledováni již několik let, takže riziko opětovného vysazení bylo velmi nízké (odhadem 10 %).
3. S ohledem na charakteristiky studie (jednoramenná), hladina spolehlivosti 95 %, významnost 5 %, míra vyřazení 10 %, změna BMD o 2,5 %, byla vypočtena velikost vzorku 16 pacientů.

Na základě pacientů, o kterých jsme se dozvěděli, vyšetřovatelé odhadli, že budou schopni zapsat 20 pacientů splňujících kritéria pro zařazení.

Data byla vyjádřena jako průměr plus nebo mínus SD. Všechny proměnné byly analyzovány za účelem vyhodnocení jejich normality (Shapiro-Wilkův test) za účelem výběru vhodných statistických testů.

Pro odhad porovnání průměrů byl po vyhodnocení předpokladů validity použit Studentův t test a jednocestná ANOVA.

Statistická významnost byla definována jako p<0,05, oboustranná. Na konci studie byl výskyt nežádoucích účinků analyzován pomocí deskriptivních statistik.