Werkzaamheid van Cinacalcet bij de beheersing van primaire hyperparathyreoïdie (CA-PHP)

Het project werd uitgevoerd bij het Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milaan (Italië).

Hoofdonderzoeker: Maria Luisa Bianchi, M.D., Nefroloog, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milaan, Italië

Andere onderzoekers:

Silvia Vai, MD, endocrinoloog, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milaan, Italië Francesca Broggi, Dr., bioloog, Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milaan, Italië Luca Persani, MD, endocrinoloog, Universiteit van Milaan & Afdeling Endocriene en Metabole Ziekten, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milaan, Italië

Inleiding Cinacalcet is een oraal actief calcimimeticum van de tweede generatie. Cinacalcet verhoogt de gevoeligheid van calciumreceptoren op het oppervlak van bijschildkliercellen, waardoor de secretie van parathyroïdhormoon (PTH) wordt geremd (die verhoogd is bij hyperparathyreoïdie). Cinacalcet is door de FDA en EMEA goedgekeurd voor gebruik bij gedialyseerde patiënten met chronisch nierfalen met ongecontroleerde secundaire hyperparathyreoïdie, op basis van drie dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 6 maanden bij meer dan 1.100 patiënten.

PTH-secretie en proliferatie van bijschildkliercellen worden gereguleerd door de serumspiegels van geïoniseerd calcium (Ca++). Het mechanisme is gebaseerd op de binding van het Ca++-ion aan een G-proteïne gekoppelde membraanreceptor (GPCR), Calcium Sensing Receptor (CaR) genoemd. Bij lage circulerende Ca++-spiegels of bij een wijziging van de calciumreceptorbinding worden grotere hoeveelheden PTH uitgescheiden, ontwikkelt hyperparathyreoïdie en op lange termijn systemische veranderingen (vermindering van de botmineraaldichtheid (BMD), verhoogd risico op fracturen, hypercalciurie, renale stenen, hypertensie, enz.) verschijnen.

Stoffen met calcimimetische werking, zoals Cinacalcet, zijn recentelijk ontwikkeld. Tot nu toe werd Cinacalcet voornamelijk gebruikt bij hyperparathyreoïdie secundair aan nierinsufficiëntie.

Bij deze aandoening is bewezen dat Cinacalcet effectief is in het verlagen van het circulerende PTH tot aanvaardbare niveaus, waardoor de serum Ca++- en fosfaatspiegels in ongeveer 50% van de gevallen worden genormaliseerd. Bovendien wordt het medicijn meestal goed verdragen. Bijwerkingen (hoofdzakelijk misselijkheid en braken) worden gemeld in ongeveer 30% van de gevallen.

Pilotstudies hebben de werkzaamheid van Cinacalcet bevestigd bij het op lange termijn handhaven van een normale calciëmie, ook bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie (PHP) als gevolg van adenoom of carcinoom van één bijschildklier.

Om deze reden stelden de onderzoekers voor om Cinacalcet te gebruiken in gevallen van PHP, waarbij chirurgische interventie niet mogelijk was, en het gebruik ervan in combinatie met oraal alendronaat in aanwezigheid van osteopenie/osteoporose.

Studie doelstellingen

• Beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van langdurige behandeling met Cinacalcet bij patiënten met PHP die niet opereerbaar zijn of bij wie lokalisatie van het bijschildklieradenoom niet mogelijk was.
• Beoordelen van de werkzaamheid van een gecombineerde therapie met Cinacalcet en alendronaat bij het beheersen van het botverlies veroorzaakt door PHP.

Onderzoeksopzet: prospectief, eenarmig onderzoek van 24 maanden, georganiseerd in twee fasen. Tijdens fase 1 werden alle patiënten gedurende 12 maanden alleen met Cinacalcet behandeld. Tijdens fase 2 werden alle patiënten gedurende nog eens 12 maanden behandeld met Cinacalcet (zoals voorheen) plus oraal alendronaat (70 mg eenmaal per week).

De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Good Clinical Practice (GCP)-regels en werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Istituto Auxologico Italiano, IRCCS.

Tijdlijnen

De studie was als volgt georganiseerd:

• 10 maanden voor patiëntenregistratie
• 24 maanden voor de studie (Fase 1 plus Fase 2)
• 6 maanden voor de analyse van de resultaten

De inschrijving werd gestart na de goedkeuring van het protocol en de toezegging van het productiebedrijf om Cinacalcet te leveren.

Studiepopulatie 22 patiënten met PHP, die niet opereerbaar zijn, of bij wie de lokalisatie van het bijschildklieradenoom niet mogelijk was, en met verminderde botdichtheid (T-score ≤ -2 bij wervelkolom of heup) werden in de studie opgenomen. Alle patiënten waren postmenopauzale vrouwen.

Patiënten werden in het onderzoek opgenomen volgens de vooraf gedefinieerde inclusiecriteria (aan alle 5 criteria moet worden voldaan) en exclusiecriteria (aan geen van deze criteria moet worden voldaan).

Definitie van PHP: intact PTH-gehalte in serum hoger dan 65 ng/ml bij ten minste twee bepalingen gedurende de 12 maanden voor aanvang van de studie (na uitsluiting van ernstige hypovitaminose D), en serumcalcium hoger dan 10,4 mg/dl.

Alle patiënten werden vooraf onderzocht met bijschildklierecografie of CT van de hals, en scintigrafie met Sestamibi.

Op het moment van inschrijving werden de volgende examens afgelegd:

1. evaluatie van het fosfaat- en calciummetabolisme (bloed: intact parathyroïdhormoon, totaal calcium, geïoniseerd calcium, fosfaat, creatinine, 25-hydroxy-vitamine D 1,25-dihydroxy-vitamine D, botspecifieke alkalische fosfatase, C-terminaal telopeptide; urine : calciurie 24 uur, fosfaturie 24 uur, N-terminaal telopeptide, creatinineklaring)
2. evaluatie van de botdichtheid (DXA-scan: radius, lumbale wervelkolom, proximaal dijbeen en het hele lichaam)
3. algemene evaluatie (leverfunctie, aantal bloedcellen, nierfunctie (serumcreatinine en creatinineklaring)

Behandeling en follow-up Het aanvankelijke behandelingsregime was 30 mg Cinacalcet tweemaal daags, met tussenpozen van 12 uur.

De opvolging gebeurde als volgt:

• 2 weken na het starten met Cinacalcet werden de plasmaspiegels van totaal calcium en intact PTH gemeten. Als de calciëmie nog steeds boven de 10,6 mg/dl lag, werd de dosis Cinacalcet verdubbeld (tweemaal daags 60 mg).
• 4 weken na het starten met Cinacalcet werden de volgende biochemische parameters gemeten: bloed: PTH, totaal calcium, geïoniseerd calcium, fosfaat, creatinine, leverfunctie, aantal bloedcellen; urine: calciurie 24 uur, fosfaturie 24 uur, N-terminaal telopeptide, creatinineklaring. Als de calciëmie nog steeds hoger was dan 10,6 mg/dl, werd de dosis Cinacalcet verhoogd met tweemaal daags 90 mg.
• elke 8 weken werden de volgende biochemische parameters gemeten: bloed: PTH, calcium, geïoniseerd calcium, fosfaat, creatinine, leverfunctie, aantal bloedcellen; urine: calciurie 24 uur, fosfaturie 24 uur, N-terminaal telopeptide, creatinineklaring.
• na 12 maanden Cinacalcet-therapie werd de DXA-scan herhaald en oraal alendronaat in een dosis van 70 mg per week zal worden toegevoegd
• aan het einde van de 24e maand van de behandeling werden alle onderzoeken die op het moment van inschrijving waren gedaan, herhaald. Tijdens het onderzoek werd de dagelijkse dosis Cinacalcet gehalveerd als de totale serumcalciumspiegels daalden tot onder 8,4 mg/dl. Als de totale serumcalciumspiegels nog steeds lager waren dan 8,4 mg/dl met de minimale dosis Cinacalcet (30 mg eenmaal daags), werd Cinacalcet stopgezet.

In deze gevallen werd de serumcalciëmie opnieuw gemeten met tussenpozen van 1 week en werd de behandeling met Cinacalcet dienovereenkomstig hervat.

Alle gegevens van de patiënten werden verzameld in een speciaal ontworpen CRF (case report form).

Bijwerkingen en bijwerkingen werden correct geregistreerd in het CRF. De ernst van de bijwerkingen of bijwerkingen werd geëvalueerd om te beslissen of het (de) betrokken geneesmiddel(en) moest(en) worden stopgezet.

Bijwerkingen (AE) werden geregistreerd in een speciale sectie van de CRF, in overeenstemming met de standaardregels van klinische onderzoeken. De bijwerkingen werden, zoals gebruikelijk, geclassificeerd als ernstige AE (SAE) of niet-ernstige AE (AE). Voor elke AE werden de ernst en de causaliteit geregistreerd. SAE's werden onmiddellijk gemeld aan de geneesmiddelenfabrikant (Amgen). Passende klinische beslissingen (onmiddellijk en follow-up) werden genomen.

Volgens de beschikbare literatuur waren de bijwerkingen van Cinacalcet over het algemeen mild.

In geval van ernstige bijwerkingen of SAE moest de behandeling worden stopgezet.

Methoden Alle DXA-scans en laboratoriumtesten werden uitgevoerd bij het Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

De botmassa werd gemeten met een dual X-ray (DXA) Hologic Discovery densitometer op de distale straal, de lumbale wervelkolom, de heup en op het hele lichaam.

Calcium en fosfor in serum en urine werden gemeten met standaardmethoden. Serum bot alkalische fosfatase (BSAP) werd gemeten met EIA (enzyme-linked immunosorbent assay; Quidel, San Diego, VS); serum C-terminaal telopeptide (CTx) door immunoluminescente methode (Roche Diagnostic, Monza, Italië); urinair N-terminaal telopeptide van procollageen type I (NTx) door EIA (enzyme-linked immunosorbent assay; Ostex Intern. Inc., Seattle, VS). Serum intact parathyroïdhormoon (PTH) werd gemeten met de immunoluminescente methode (Roche Diagnostic, Monza, Italië); 25-hydroxyvitamine D (25-OH D) door RIA (radioimmunologische test, DiaSorin Inc, Stillwater, VS); 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D) door radioreceptorassay (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, VS).

statistische methoden

Om de steekproefomvang te evalueren, werden de volgende punten overwogen:

1. De studie was gericht op een goed gekarakteriseerde, homogene groep patiënten met PHP zonder de mogelijkheid van chirurgische verwijdering van het adenoom, en ook met osteopenie/osteoporose.
2. Deze patiënten werden al enkele jaren gevolgd in ons centrum, dus het risico op uitval was zeer laag (geschat op 10%).
3. Gezien de kenmerken van het onderzoek (eenarmig), een betrouwbaarheidsniveau van 95%, een significantie van 5%, een uitvalpercentage van 10%, de 2,5% verandering in BMD, werd een steekproefomvang van 16 patiënten berekend.

Op basis van de patiënten die onder onze aandacht kwamen, schatten de onderzoekers dat ze 20 patiënten konden inschrijven die aan de inclusiecriteria voldeden.

Gegevens werden uitgedrukt als de gemiddelde plus of min SD. Alle variabelen werden geanalyseerd om hun normaliteit te evalueren (Shapiro-Wilk-test), om de juiste statistische tests te kiezen.

Om de vergelijking van de gemiddelden te schatten, werden na evaluatie van de validiteitsaannames de Student's t-test en one-way ANOVA gebruikt.

Statistische significantie werd gedefinieerd als p<0,05, tweezijdig. Aan het einde van het onderzoek werd het optreden van bijwerkingen geanalyseerd met beschrijvende statistieken.