膠芽腫に対する化学放射線療法へのクロロキンの追加,
新たに診断された神経膠芽腫に対する同時化学放射線療法へのオートファジー阻害剤であるクロロキンの追加に関する第II相無作為対照試験
神経膠芽腫 (GBM) は、オランダで年間約 500 人の患者が発生する、最も一般的なタイプの原発性脳腫瘍です。 切除、放射線療法、化学療法などの広範な治療にもかかわらず、全生存期間の中央値はわずか 14.6 か月です。
上皮成長因子受容体 (EGFR) の増幅または変異は、GBM で定期的に観察され、放射線療法および化学療法に対する耐性の主な原因であると考えられています。 GBM で最も一般的な EGFR 変異 (EGFRvIII) は、GBM の 30 ～ 50% に存在します。
以前に MAASTRO 研究室は、EGFRvIII の発現が、低酸素症や栄養欠乏などのストレス要因にさらされた場合に、GBM 細胞の生存に優位性をもたらすことを示しました。 これらの代謝ストレス因子は、オートファジーとして知られるリソソーム分解経路を活性化します。 オートファジーの阻害は、細胞を低酸素に感作し、腫瘍の生存可能な低酸素画分を40％以上減少させ、その後、これらの腫瘍を放射線に感作します。
クロロキン (CQ) は強力なオートファジー ブロッカーであり、この文脈で最も広く研究されている物質です。 以前に、CQ の効果は、放射線療法とカルムスチンで治療された GBM における小さな無作為対照試験で実証されています。 統計的に有意な差はありませんが、時間の経過に伴う死亡率は、CQ を投与された患者ではプラセボを投与された患者の約半分でした。 CQ の細胞内効果は用量依存的です。 したがって、著者らは、CQ の 1 日量の増加が必要である可能性があることを示唆しています。 さらに、CQとTMZの組み合わせは、腫瘍細胞により多くの損傷を引き起こす可能性があります。
この試験の第I相部分では、放射線療法およびテモゾロミドと組み合わせたCQの推奨用量がテストされます。 試験の第II相部分では、組織学的にGBMが確認された患者は、テモゾロミドとアジュバントテモゾロミドによる同時放射線療法からなる標準治療（アームA）と、標準治療とCQ（アームB）との間で無作為に割り付けられます。
調査の概要
詳細な説明
この研究は、de-novo GBM 患者を対象とした多施設無作為対照非盲検第 II 相試験です。
適格な患者は、アーム A とアーム B の間で無作為化されます。
アーム A (標準): 新たに診断された GBM に対する標準プロトコルに従った放射線療法と化学療法。 これは、テモゾロミド 75 mg/m² の os/日 (po qd) およびテモゾロミド 150 ～ 200 mg/m² po qd の 6 サイクルのアジュバント サイクルと組み合わせて、腫瘍および周囲の辺縁に 2 Gy の 30 回の毎日の分割または 1.8 Gy の 1.8 Gy の 33 回の分割で構成されます。 .
アーム B (実験的): アーム A に記載されている標準治療と 400mg CQ の毎日の摂取を組み合わせたもの。 CQ は、放射線治療開始の 1 週間前から開始し、放射線治療の最終日に終了します。
単一センターの探索的サブスタディでは、アーム B にランダム化された MAASTRO クリニック内で順次募集された 30 人の被験者が、2 つの 3-[18F]フルオロ-2-(4-((2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール PET-スキャン ([18F]HX4 )。 最初は -6 日目 (開始 CQ)、2 番目は 0 日目 (放射線療法と TMZ の開始前) です。
研究の種類
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -組織学的に確認されたグレードIVのテント上星状細胞腫、IDH野生型（多形性膠芽腫）
- 病理組織学的分析に利用可能な腫瘍組織
- -診断は、生検または切除によって行われている必要があります 研究への参加の3か月前まで
- 18～70歳
- Karnofskyパフォーマンスステータスが70以上
- 絶対好中球数が少なくとも 1.5 x 109/L、血小板が少なくとも 100 x109/L
- 十分な腎機能
- 十分な肝機能
- -心理的、家族的、社会学的、または地理的条件の欠如 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる可能性があります。
- 女性は、実行された妊娠検査の結果が陰性でなければなりません
- 授乳なし。
- 男性の場合、被験者は外科的に無菌であるか、避妊法を実践している必要があります
- 飲み込み、経口薬を服用する能力。
除外基準:
- 以前の放射線療法
- 以前の化学療法
- 妊娠中または授乳中
- 最近（3か月未満）の重度の心疾患（NYHAクラス1以上）（うっ血性心不全、梗塞）
- -症候性で治療が必要な心臓不整脈（多巣性期外心室収縮、制御不能な心房細動、二股、三叉神経、心室頻拍）の病歴、または無症候性の持続性心室頻拍。 投薬で制御された無症候性心房細動は許可されます。
- 心伝導障害または薬物療法がそれらを引き起こしている可能性がある
- -この研究の4週間前または最中の治験薬による治療
- 被験者が臨床的に重要で制御されていない主要な病状を患っている場合
- -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
- 研究調査員の意見によると、あらゆる病状により、被験者は容認できないほど高い毒性リスクにさらされます。
- 被験者は過去3年以内に別の活動性の悪性腫瘍を患っていましたが、治験責任医師が治癒したとみなした上皮内がんは除きます。
- 慢性全身免疫療法（コルチコステロイドを除く）
- チトクローム P450 酵素誘発性抗けいれん薬の併用（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、オキシカルバゼピンなど）
- 既知のグルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症
- 乾癬またはポルフィリン症
- -4-アミノキノリン化合物に対する既知の過敏症
- 4-アミノキノリン化合物使用前の網膜または視野の変化は、腫瘍の位置とは関係ありません
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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介入なし：標準
新たに診断された GBM に対する標準プロトコルに従った放射線療法および化学療法。
これは、TMZ 75 mg/m² を 1 日 1 回経口投与 (po qd) および TMZ 150 ～ 200 mg の 6 サイクルのアジュバントと組み合わせて、腫瘍および周囲の縁に 2 グレイ (Gy) の 30 回の毎日の分割または 1.8 Gy の 1 日 33 回の分割で構成されます。 /m² po qd.
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実験的：実験アーム
新たに診断された GBM に対する標準プロトコルに従った放射線療法および化学療法。 これは、TMZ 75 mg/m² を 1 日 1 回経口投与 (po qd) および TMZ 150 ～ 200 mg の 6 サイクルのアジュバントと組み合わせて、腫瘍および周囲の縁に 2 グレイ (Gy) の 30 回の毎日の分割または 1.8 Gy の 1 日 33 回の分割で構成されます。 /m² po qd. さらに、この治療は、クロロキン（CQ）の推奨される第2相用量（RPTD）の毎日の摂取と組み合わされます。 |
CQ は、放射線治療開始の 1 週間前から開始し、放射線治療の最終日に終了します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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6か月の無増悪生存期間
時間枠：試験治療開始から6ヶ月後
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-無作為化から6か月以内に、何らかの原因による疾患の進行（臨床的または放射線学的）または死亡が記録されていない
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試験治療開始から6ヶ月後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存
時間枠：研究治療開始から2年後
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あらゆる原因による死亡までの無作為化
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研究治療開始から2年後
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有害事象 (AE) および重篤な AE
時間枠：研究治療開始から2年後
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急性および晩期毒性作用は、有害作用の共通毒性基準 (CTCAE) 4.0 に従ってスコア付けされます。
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研究治療開始から2年後
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遺伝子変異、欠失または増幅
時間枠：2年
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腫瘍組織におけるO6-メチルグアニン-DNA-メチルトランスフェラーゼ(MGMT)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)およびEGFRvIII
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2年
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腫瘍低酸素症
時間枠：試験治療開始から6ヶ月後
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治療前とCQ開始1週間後の[18F]HX4-PETの量的・質的評価
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試験治療開始から6ヶ月後
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Philippe Lambin, prof.、Maastro Clinic, The Netherlands
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2006 Mar 7;144(5):337-43. doi: 10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008.
- Jutten B, Keulers TG, Schaaf MB, Savelkouls K, Theys J, Span PN, Vooijs MA, Bussink J, Rouschop KM. EGFR overexpressing cells and tumors are dependent on autophagy for growth and survival. Radiother Oncol. 2013 Sep;108(3):479-83. doi: 10.1016/j.radonc.2013.06.033. Epub 2013 Jul 25.
- Jutten B, Rouschop KM. EGFR signaling and autophagy dependence for growth, survival, and therapy resistance. Cell Cycle. 2014;13(1):42-51. doi: 10.4161/cc.27518. Epub 2013 Dec 13.
- Rouschop KM, van den Beucken T, Dubois L, Niessen H, Bussink J, Savelkouls K, Keulers T, Mujcic H, Landuyt W, Voncken JW, Lambin P, van der Kogel AJ, Koritzinsky M, Wouters BG. The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5. J Clin Invest. 2010 Jan;120(1):127-41. doi: 10.1172/JCI40027. Epub 2009 Dec 14.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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