교모세포종에 대한 화학방사선 요법에 클로로퀸 추가,
새로 진단된 교모세포종에 대한 동시 화학방사선 요법에 자가포식 억제제인 클로로퀸을 추가하기 위한 제2상 무작위 통제 시험
교모세포종(GBM)은 네덜란드에서 매년 약 500명의 환자가 발생하는 가장 흔한 유형의 원발성 뇌종양입니다. 절제술, 방사선 요법 및 화학 요법을 포함한 광범위한 치료에도 불구하고 전체 생존 중앙값은 14.6개월에 불과합니다.
표피 성장 인자 수용체(EGFR) 증폭 또는 돌연변이는 GBM에서 정기적으로 관찰되며 방사선 요법 및 화학 요법에 대한 내성의 주요 원인으로 생각됩니다. GBM에서 가장 흔한 EGFR 돌연변이(EGFRvIII)는 GBM의 30-50%에 존재합니다.
이전에 MAASTRO 연구실은 저산소증 및 영양 결핍과 같은 스트레스 요인에 노출되었을 때 EGFRvIII의 발현이 GBM 세포에 생존 이점을 제공한다는 것을 보여주었습니다. 이러한 대사 스트레스 요인은 autophagy로 알려진 리소좀 분해 경로를 활성화합니다. autophagy의 억제는 세포를 저산소증에 민감하게 만들고, > 40%로 종양에서 생존 가능한 저산소 분획을 감소시키고, 이어서 이러한 종양을 방사선에 민감하게 만듭니다.
Chloroquine(CQ)은 강력한 autophagy 차단제이며 이러한 맥락에서 가장 널리 조사된 물질입니다. 이전에 CQ의 효과는 방사선 요법과 카르무스틴으로 치료한 GBM의 소규모 무작위 통제 시험에서 입증되었습니다. 통계적으로 유의미한 차이는 없지만 시간 경과에 따른 사망률은 CQ를 받은 환자에서 위약을 받은 환자보다 약 절반 정도 더 컸습니다. CQ의 세포 내 효과는 용량 의존적입니다. 따라서 저자는 CQ의 일일 복용량 증가가 필요할 수 있다고 제안합니다. 또한 CQ와 TMZ의 조합은 종양 세포에 더 많은 손상을 유발할 수 있습니다.
이 실험의 1상 부분에서 방사선 요법 및 테모졸로마이드와 함께 CQ의 권장 용량을 테스트할 것입니다. 시험의 2상 부분에서 조직학적으로 확인된 GBM 환자는 테모졸로마이드와 테모졸로마이드 보조제를 사용한 동시 방사선 요법으로 구성된 표준 치료(A군)와 표준 치료 + CQ(B군) 간에 무작위 배정됩니다.
연구 개요
상세 설명
이 연구는 de-novo GBM 환자를 대상으로 하는 다기관 무작위 통제 공개 라벨 제2상 시험입니다.
적격 환자는 A군과 B군 사이에서 무작위 배정됩니다.
Arm A(표준): 새로 진단된 GBM에 대한 표준 프로토콜에 따른 방사선 요법 및 화학 요법. 이것은 테모졸로미드 75 mg/m² per os daily(po qd) 및 테모졸로미드 150 - 200 mg/m² po qd의 6개의 보조 주기와 함께 종양 및 주변 변연에 대한 2 Gy의 30일 분할 또는 1.8 Gy의 33 분할로 구성됩니다. .
B군(실험): 400mg CQ의 일일 섭취량과 결합된 A군에 설명된 표준 치료. CQ는 방사선 치료 시작 1주일 전부터 시작하여 방사선 치료 마지막 날에 끝납니다.
단일 센터 탐색적 하위 연구에서 MAASTRO 클리닉 내에서 순차적으로 모집된 30명의 피험자는 암 B에 무작위 배정되어 2개의 3-[18F]플루오로-2-(4-((2-nitro-1H-imidazol-1-yl) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 PET-스캔([18F]HX4). 첫 번째는 -6일(CQ 시작), 두 번째는 0일(방사선 요법 및 TMZ 시작 전)입니다.
연구 유형
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 조직학적으로 확인된 등급 IV 천막상 성상세포종, IDH 야생형(다형성교모세포종)
- 조직병리학적 분석이 가능한 종양 조직
- 진단은 연구 시작 전 3개월 이전에 생검 또는 절제에 의해 이루어졌어야 합니다.
- 18~70세
- Karnofsky 성능 상태 70 이상
- 절대 호중구 수 최소 1.5 x 109/L 및 혈소판 최소 100 x109/L
- 적절한 신장 기능
- 적절한 간 기능
- 연구 프로토콜 및 후속 일정의 준수를 잠재적으로 방해하는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건의 부재.
- 여성은 수행된 임신 검사에서 음성 결과가 나와야 합니다.
- 모유 수유 금지.
- 남성인 경우 피험자는 외과적으로 불임 상태이거나 피임 방법을 시행해야 합니다.
- 경구 약물을 삼키고 복용하는 능력.
제외 기준:
- 사전 방사선 요법
- 이전 화학 요법
- 임신 또는 모유 수유
- 최근(3개월 미만) 중증 심장 질환(NYHA 클래스 1 초과)(울혈성 심부전, 경색)
- 증상이 있고 치료가 필요한 심장 부정맥(다초점 조기 심실 수축, 조절되지 않는 심방 세동, 편두엽, 삼차, 심실 빈맥) 또는 무증상 지속 심실 빈맥의 병력. 약물로 조절되는 무증상 심방세동은 허용됩니다.
- 심장 전도 장애 또는 이를 유발할 가능성이 있는 약물
- 본 연구 전 또는 연구 동안 4주 동안 조사 약물을 사용한 치료
- 피험자가 임상적으로 중요하고 통제할 수 없는 주요 의학적 상태가 있는 경우
- 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황
- 연구 조사자의 의견에 따라 모든 의학적 상태는 피험자를 독성에 대한 용납할 수 없을 정도로 높은 위험에 놓이게 합니다.
- 대상자는 지난 3년 이내에 주 조사자가 완치된 것으로 간주하는 임의의 제자리 암을 제외하고 또 다른 활동성 악성 종양을 앓았습니다.
- 만성 전신 면역 요법(코르티코스테로이드 제외)
- 동시 시토크롬 P450 효소 유도 항경련제(예: 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈 또는 옥스카바제핀)
- 알려진 포도당-6-인산 탈수소효소 결핍증
- 건선 또는 포르피린증
- 4-아미노퀴놀린 화합물에 대해 알려진 과민증
- 4-아미노퀴놀린 화합물 사용 전 종양 위치와 무관한 망막 또는 시야 변화
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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간섭 없음: 기준
새로 진단된 GBM에 대한 표준 프로토콜에 따른 방사선 요법 및 화학 요법.
이것은 TMZ 75 mg/m² Per os daily(po qd) 및 TMZ 150 - 200 mg의 보조 주기 6회와 조합하여 종양 및 주변 변연에 대한 2 그레이(Gy)의 30일 일간 분할 또는 1.8 Gy의 33일 일간 분할로 구성됩니다. /m² 포 qd.
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실험적: 실험 부문
새로 진단된 GBM에 대한 표준 프로토콜에 따른 방사선 요법 및 화학 요법. 이것은 TMZ 75 mg/m² Per os daily(po qd) 및 TMZ 150 - 200 mg의 보조 주기 6회와 조합하여 종양 및 주변 변연에 대한 2 그레이(Gy)의 30일 일간 분할 또는 1.8 Gy의 33일 일간 분할로 구성됩니다. /m² 포 qd. 또한 이 치료는 클로로퀸(CQ)의 권장 2단계 용량(RPTD) 일일 섭취와 결합됩니다. |
CQ는 방사선 치료 시작 1주일 전부터 시작하여 방사선 치료 마지막 날에 끝납니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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6개월 무진행 생존
기간: 연구 치료 시작 후 6개월
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문서화된 질병 진행(임상 또는 방사선학적)의 부재 또는 무작위 배정으로부터 6개월 이내에 모든 원인으로 인한 사망
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연구 치료 시작 후 6개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전반적인 생존
기간: 연구 치료 시작 후 2년
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임의의 원인으로 사망할 때까지 무작위화
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연구 치료 시작 후 2년
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부작용(AE) 및 심각한 AE
기간: 연구 치료 시작 후 2년
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급성 및 후기 독성 효과는 CTCAE(Common Toxicity Criteria for Adverse Effects) 4.0에 따라 점수가 매겨집니다.
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연구 치료 시작 후 2년
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유전자 돌연변이, 결실 또는 증폭
기간: 2 년
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종양 조직의 O6-메틸구아닌-DNA-메틸전이효소(MGMT), 이소시트르산 탈수소효소(IDH) 및 EGFRvIII
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2 년
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종양 저산소증
기간: 연구 치료 시작 후 6개월
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치료 전 및 CQ 시작 1주일 후 얻은 [18F]HX4-PET의 정량 및 정성 평가
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연구 치료 시작 후 6개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Philippe Lambin, prof., Maastro Clinic, The Netherlands
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2006 Mar 7;144(5):337-43. doi: 10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008.
- Jutten B, Keulers TG, Schaaf MB, Savelkouls K, Theys J, Span PN, Vooijs MA, Bussink J, Rouschop KM. EGFR overexpressing cells and tumors are dependent on autophagy for growth and survival. Radiother Oncol. 2013 Sep;108(3):479-83. doi: 10.1016/j.radonc.2013.06.033. Epub 2013 Jul 25.
- Jutten B, Rouschop KM. EGFR signaling and autophagy dependence for growth, survival, and therapy resistance. Cell Cycle. 2014;13(1):42-51. doi: 10.4161/cc.27518. Epub 2013 Dec 13.
- Rouschop KM, van den Beucken T, Dubois L, Niessen H, Bussink J, Savelkouls K, Keulers T, Mujcic H, Landuyt W, Voncken JW, Lambin P, van der Kogel AJ, Koritzinsky M, Wouters BG. The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5. J Clin Invest. 2010 Jan;120(1):127-41. doi: 10.1172/JCI40027. Epub 2009 Dec 14.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
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마지막으로 확인됨
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