L'aggiunta di clorochina alla chemioradioterapia per il glioblastoma,
Uno studio controllato randomizzato di fase II per l'aggiunta di clorochina, un inibitore dell'autofagia, alla chemioradioterapia concomitante per il glioblastoma di nuova diagnosi
I glioblastomi (GBM) sono il tipo più comune di tumori cerebrali primari con un'incidenza annuale di circa 500 pazienti nei Paesi Bassi. Nonostante il trattamento estensivo che comprende resezione, radioterapia e chemioterapia, la sopravvivenza globale mediana è di soli 14,6 mesi.
L'amplificazione o la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è osservata regolarmente nel GBM e si ritiene che contribuisca in modo determinante alla resistenza alla radioterapia e alla chemioterapia. La mutazione EGFR più comune nel GBM (EGFRvIII) è presente nel 30-50% del GBM.
In precedenza il laboratorio MAASTRO ha dimostrato che l'espressione di EGFRvIII fornisce alle cellule GBM un vantaggio di sopravvivenza se esposte a fattori di stress come l'ipossia e la privazione di nutrienti. Questi fattori di stress metabolico attivano un percorso di degradazione lisosomiale, noto come autofagia. L'inibizione dell'autofagia sensibilizza le cellule all'ipossia, riduce la frazione ipossica vitale nei tumori con> 40% e successivamente sensibilizza questi tumori all'irradiazione.
La clorochina (CQ) è un potente bloccante dell'autofagia ed è la sostanza più studiata in questo contesto. In precedenza, l'effetto di CQ è stato dimostrato in un piccolo studio randomizzato controllato su GBM trattato con radioterapia e carmustina. Anche se non statisticamente significativamente diverso, il tasso di morte nel tempo è stato di circa la metà nei pazienti trattati con CQ rispetto ai pazienti trattati con placebo. Gli effetti intracellulari di CQ sono dose-dipendenti. Pertanto, gli autori suggeriscono che potrebbe essere necessario un aumento della dose giornaliera di CQ. Inoltre, la combinazione di CQ con TMZ può indurre più danni alle cellule neoplastiche.
Nella fase I parte di questo studio sarà testata la dose raccomandata di CQ in combinazione con radioterapia e temozolomide. Nella parte di fase II dello studio, i pazienti con GBM confermato istologicamente saranno randomizzati tra trattamento standard costituito da radioterapia concomitante con temozolomide e temozolomide adiuvante (braccio A) e trattamento standard più CQ (braccio B).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio è uno studio multicentrico randomizzato controllato, in aperto, di fase II per pazienti con GBM de-novo.
I pazienti idonei saranno randomizzati tra il braccio A e il braccio B:
Braccio A (standard): Radioterapia e chemioterapia secondo protocollo standard per GBM di nuova diagnosi. Consiste in 30 frazioni giornaliere di 2 Gy o 33 frazioni in 1,8 Gy al tumore e al margine circostante in combinazione con temozolomide 75 mg/m² per os al giorno (po qd) e sei cicli adiuvanti di temozolomide 150 - 200 mg/m² PO qd .
Braccio B (sperimentale): trattamento standard come descritto nel braccio A combinato con l'assunzione giornaliera di 400 mg CQ. CQ inizierà con una settimana prima dell'inizio della radioterapia e terminerà l'ultimo giorno di radioterapia.
In un sottostudio esplorativo a singolo centro, trenta soggetti reclutati in sequenza all'interno della clinica MAASTRO randomizzati al braccio B saranno invitati a ricevere due 3-[18F]fluoro-2-(4-((2-nitro-1H-imidazol-1-yl) metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propan-1-olo PET-scan ([18F]HX4). La prima il giorno -6 (inizio CQ), la seconda il giorno 0 (prima dell'inizio radioterapia e TMZ).
Tipo di studio
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Astrocitoma sopratentoriale di grado IV confermato istologicamente, IDH wildtype (glioblastoma multiforme)
- Tessuto tumorale disponibile per l'analisi istopatologica
- La diagnosi deve essere stata effettuata mediante biopsia o resezione inferiore o uguale a 3 mesi prima dell'ingresso nello studio
- 18 - 70 anni
- Karnofsky performance status maggiore o uguale a 70
- Conta assoluta dei neutrofili almeno 1,5 x 109/L e piastrine almeno 100 x 109/L
- Adeguata funzionalità renale
- Adeguata funzionalità epatica
- Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.
- Le femmine devono avere risultati negativi per i test di gravidanza eseguiti
- Nessun allattamento al seno.
- Se maschio, il soggetto deve essere chirurgicamente sterile o praticare un metodo contraccettivo
- Capacità di deglutire e assumere farmaci per via orale.
Criteri di esclusione:
- Precedente radioterapia
- Precedente chemioterapia
- Gravidanza o allattamento
- Malattia cardiaca grave recente (meno di 3 mesi) (classe NYHA maggiore di 1) (insufficienza cardiaca congestizia, infarto)
- Storia di aritmia cardiaca (contrazioni ventricolari premature multifocali, fibrillazione atriale incontrollata, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare) che è sintomatica e richiede trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. È consentita la fibrillazione atriale asintomatica controllata con farmaci.
- Disturbi della conduzione cardiaca o farmaci che potrebbero causarli
- Trattamento con farmaci sperimentali nelle 4 settimane precedenti o durante questo studio
- Se il soggetto ha una o più condizioni mediche importanti clinicamente significative e non controllate
- Malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
- Qualsiasi condizione medica, con l'opinione del ricercatore dello studio, pone il soggetto a un rischio inaccettabilmente alto di tossicità.
- Il soggetto ha avuto un altro tumore maligno attivo negli ultimi 3 anni ad eccezione di qualsiasi tumore in situ che il ricercatore principale considera essere guarito.
- Terapia immunitaria sistemica cronica (ad eccezione dei corticosteroidi)
- Farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici del citocromo P450 concomitanti (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone o oxcarbazepina)
- Deficit noto di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
- Psoriasi o porfiria
- Ipersensibilità nota al composto 4-amminochinolina
- Cambiamenti del campo retinico o visivo non correlati alla posizione del tumore prima dell'uso del composto 4-aminochinolina
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Nessun intervento: Standard
Radioterapia e chemioterapia secondo protocollo standard per GBM di nuova diagnosi.
Consiste in 30 frazioni giornaliere di 2 Gray (Gy) o 33 frazioni giornaliere di 1,8 Gy al tumore e al margine circostante in combinazione con TMZ 75 mg/m² per os al giorno (po qd) e sei cicli adiuvanti di TMZ 150 - 200 mg /m² po qd.
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Sperimentale: Braccio sperimentale
Radioterapia e chemioterapia secondo protocollo standard per GBM di nuova diagnosi. Consiste in 30 frazioni giornaliere di 2 Gray (Gy) o 33 frazioni giornaliere di 1,8 Gy al tumore e al margine circostante in combinazione con TMZ 75 mg/m² per os al giorno (po qd) e sei cicli adiuvanti di TMZ 150 - 200 mg /m² po qd. Inoltre, questo trattamento sarà combinato con l'assunzione giornaliera della dose raccomandata di fase due (RPTD) di clorochina (CQ). |
CQ inizierà con una settimana prima dell'inizio della radioterapia e terminerà l'ultimo giorno di radioterapia.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza libera da progressione a sei mesi
Lasso di tempo: Sei mesi dopo l'inizio del trattamento in studio
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L'assenza di progressione documentata della malattia (clinica o radiologica) o morte per qualsiasi causa entro sei mesi dalla randomizzazione
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Sei mesi dopo l'inizio del trattamento in studio
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 2 anni dopo l'inizio del trattamento in studio
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Randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa
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2 anni dopo l'inizio del trattamento in studio
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Eventi avversi (AE) e eventi avversi gravi
Lasso di tempo: 2 anni dopo l'inizio del trattamento in studio
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Gli effetti tossici acuti e tardivi sono valutati secondo i criteri comuni di tossicità per gli effetti avversi (CTCAE) 4.0
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2 anni dopo l'inizio del trattamento in studio
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Mutazione genica, delezione o amplificazione
Lasso di tempo: 2 anni
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O6-metilguanina-DNA-metiltransferasi (MGMT), isocitrato deidrogenasi (IDH) e EGFRvIII nel tessuto tumorale
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2 anni
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Ipossia tumorale
Lasso di tempo: Sei mesi dopo l'inizio del trattamento in studio
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Valutazione quantitativa e qualitativa di [18F]HX4-PET ottenuta prima del trattamento e una settimana dopo l'inizio del CQ
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Sei mesi dopo l'inizio del trattamento in studio
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Philippe Lambin, prof., Maastro Clinic, The Netherlands
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2006 Mar 7;144(5):337-43. doi: 10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008.
- Jutten B, Keulers TG, Schaaf MB, Savelkouls K, Theys J, Span PN, Vooijs MA, Bussink J, Rouschop KM. EGFR overexpressing cells and tumors are dependent on autophagy for growth and survival. Radiother Oncol. 2013 Sep;108(3):479-83. doi: 10.1016/j.radonc.2013.06.033. Epub 2013 Jul 25.
- Jutten B, Rouschop KM. EGFR signaling and autophagy dependence for growth, survival, and therapy resistance. Cell Cycle. 2014;13(1):42-51. doi: 10.4161/cc.27518. Epub 2013 Dec 13.
- Rouschop KM, van den Beucken T, Dubois L, Niessen H, Bussink J, Savelkouls K, Keulers T, Mujcic H, Landuyt W, Voncken JW, Lambin P, van der Kogel AJ, Koritzinsky M, Wouters BG. The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5. J Clin Invest. 2010 Jan;120(1):127-41. doi: 10.1172/JCI40027. Epub 2009 Dec 14.
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Glioma
- Neoplasie, Neuroepiteliali
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Glioblastoma
- Astrocitoma
- Agenti antinfettivi
- Agenti antireumatici
- Agenti antiprotozoici
- Agenti antiparassitari
- Antimalarici
- Amebicidi
- Clorochina
Altri numeri di identificazione dello studio
- CHLOROBRAINII
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