La adición de cloroquina a la quimiorradiación para el glioblastoma,
Un ensayo controlado aleatorizado de fase II para la adición de cloroquina, un inhibidor de la autofagia, a la quimiorradiación concurrente para el glioblastoma recién diagnosticado
Los glioblastomas (GBM) son el tipo más común de tumores cerebrales primarios con una incidencia anual de aproximadamente 500 pacientes en los Países Bajos. A pesar del extenso tratamiento que incluye una resección, radioterapia y quimioterapia, la mediana de supervivencia general es de solo 14,6 meses.
La amplificación o mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se observa regularmente en GBM y se cree que es un factor importante que contribuye a la resistencia a la radioterapia y la quimioterapia. La mutación de EGFR más común en GBM (EGFRvIII) está presente en el 30-50% de GBM.
Anteriormente, el laboratorio MAASTRO demostró que la expresión de EGFRvIII proporciona a las células GBM una ventaja de supervivencia cuando se exponen a factores de estrés como la hipoxia y la privación de nutrientes. Estos factores de estrés metabólico activan una vía de degradación lisosomal, conocida como autofagia. La inhibición de la autofagia sensibiliza las células a la hipoxia, reduce la fracción hipóxica viable en tumores > 40% y posteriormente sensibiliza estos tumores a la irradiación.
La cloroquina (CQ) es un potente bloqueador de la autofagia y es la sustancia más investigada en este contexto. Anteriormente, el efecto de CQ se demostró en un pequeño ensayo controlado aleatorio en GBM tratado con radioterapia y carmustina. Aunque no fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico, la tasa de muerte a lo largo del tiempo fue aproximadamente la mitad de grande en los pacientes que recibieron CQ que en los pacientes que recibieron placebo. Los efectos intracelulares de CQ dependen de la dosis. Por lo tanto, los autores sugieren que puede ser necesario un aumento en la dosis diaria de CQ. Además, la combinación de CQ con TMZ puede inducir más daño a las células neoplásicas.
En la fase I de este ensayo, se probará la dosis recomendada de CQ en combinación con radioterapia y temozolomida. En la parte de la fase II del ensayo, los pacientes con GBM confirmado histológicamente serán aleatorizados entre el tratamiento estándar que consiste en radioterapia concurrente con temozolomida y temozolomida adyuvante (grupo A) y el tratamiento estándar más CQ (grupo B).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio es un ensayo de fase II multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto para pacientes con GBM de novo.
Los pacientes elegibles serán aleatorizados entre el brazo A y el brazo B:
Brazo A (estándar): Radioterapia y quimioterapia según el protocolo estándar para GBM recién diagnosticado. Consiste en 30 fracciones diarias de 2 Gy o 33 fracciones en 1,8 Gy para el tumor y el margen circundante en combinación con temozolomida 75 mg/m² por vía oral al día (po qd) y seis ciclos adyuvantes de temozolomida 150 - 200 mg/m² po qd .
Brazo B (experimental): tratamiento estándar como se describe en el brazo A combinado con una ingesta diaria de 400 mg de CQ. CQ comenzará una semana antes del inicio de la radioterapia y finalizará el último día de radioterapia.
En un subestudio exploratorio de un solo centro, se invitará a treinta sujetos reclutados secuencialmente dentro de la clínica MAASTRO asignados aleatoriamente al brazo B a recibir dos dosis de 3-[18F]fluoro- 2-(4-((2-nitro-1H-imidazol-1-yl) metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol PET-scans ([18F]HX4). El primero el día -6 (inicio CQ), el segundo el día 0 (antes de iniciar radioterapia y TMZ).
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Astrocitoma supratentorial de grado IV confirmado histológicamente, tipo salvaje IDH (glioblastoma multiforme)
- Tejido tumoral disponible para análisis histopatológico
- El diagnóstico debe haberse realizado mediante biopsia o resección menor o igual a 3 meses antes del ingreso al estudio.
- 18 - 70 años
- Estado funcional de Karnofsky mayor o igual a 70
- Recuento absoluto de neutrófilos al menos 1,5 x 109/L y plaquetas al menos 100 x 109/L
- Función renal adecuada
- Función hepática adecuada
- Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento.
- Las mujeres deben tener resultados negativos para las pruebas de embarazo realizadas
- Sin lactancia materna.
- Si es hombre, el sujeto debe ser estéril quirúrgicamente o practicar un método anticonceptivo
- Habilidad para tragar y tomar medicamentos orales.
Criterio de exclusión:
- Radioterapia previa
- Quimioterapia previa
- Embarazo o lactancia
- Enfermedad cardíaca grave reciente (menos de 3 meses) (clase NYHA superior a 1) (insuficiencia cardíaca congestiva, infarto)
- Antecedentes de arritmia cardíaca (contracciones ventriculares prematuras multifocales, fibrilación auricular no controlada, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular) que sea sintomática y requiera tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permite la fibrilación auricular asintomática controlada con medicación.
- Trastornos de la conducción cardíaca o medicamentos que puedan causarlos
- Tratamiento con fármacos en investigación en las 4 semanas anteriores o durante este estudio
- Si el sujeto tiene una(s) condición(es) médica(s) importante(s) clínicamente significativa(s) y no controlada(s)
- Enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
- Cualquier condición médica, con la opinión del investigador del estudio, coloca al sujeto en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.
- El sujeto ha tenido otra malignidad activa en los últimos 3 años, excepto cualquier cáncer in situ que el investigador principal considere curado.
- Inmunoterapia sistémica crónica (a excepción de los corticosteroides)
- Fármacos anticonvulsivos inductores de la enzima citocromo P450 concurrentes (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona u oxcarbazepina)
- Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
- Psoriasis o porfiria
- Hipersensibilidad conocida al compuesto de 4-aminoquinolina
- Cambios en la retina o el campo visual no relacionados con la ubicación del tumor antes del uso del compuesto de 4-aminoquinolina
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Sin intervención: Estándar
Radioterapia y quimioterapia según protocolo estándar para GBM recién diagnosticado.
Consiste en 30 fracciones diarias de 2 Gray (Gy) o 33 fracciones diarias de 1,8 Gy para el tumor y el margen circundante en combinación con TMZ 75 mg/m² por vía oral al día (po qd) y seis ciclos adyuvantes de TMZ 150 - 200 mg /m² po qd.
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Experimental: Brazo experimental
Radioterapia y quimioterapia según protocolo estándar para GBM recién diagnosticado. Consiste en 30 fracciones diarias de 2 Gray (Gy) o 33 fracciones diarias de 1,8 Gy para el tumor y el margen circundante en combinación con TMZ 75 mg/m² por vía oral al día (po qd) y seis ciclos adyuvantes de TMZ 150 - 200 mg /m² po qd. Además, este tratamiento se combinará con una ingesta diaria de la dosis recomendada de fase dos (RPTD) de cloroquina (CQ). |
CQ comenzará una semana antes del inicio de la radioterapia y finalizará el último día de radioterapia.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión de seis meses
Periodo de tiempo: Seis meses después del inicio del tratamiento del estudio
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La ausencia de progresión documentada de la enfermedad (clínica o radiológica) o muerte por cualquier causa dentro de los seis meses posteriores a la aleatorización.
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Seis meses después del inicio del tratamiento del estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 2 años después del inicio del tratamiento del estudio
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Aleatorización hasta la muerte por cualquier causa
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2 años después del inicio del tratamiento del estudio
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Eventos adversos (EA) y EA graves
Periodo de tiempo: 2 años después del inicio del tratamiento del estudio
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Los efectos tóxicos agudos y tardíos se califican de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad para efectos adversos (CTCAE) 4.0
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2 años después del inicio del tratamiento del estudio
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Mutación, deleción o amplificación de genes
Periodo de tiempo: 2 años
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O6-metilguanina-DNA-metiltransferasa (MGMT), isocitrato deshidrogenasa (IDH) y EGFRvIII en tejido tumoral
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2 años
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Hipoxia tumoral
Periodo de tiempo: Seis meses después del inicio del tratamiento del estudio
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Evaluación cuantitativa y cualitativa de [18F]HX4-PET obtenida antes del tratamiento y una semana después del inicio de CQ
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Seis meses después del inicio del tratamiento del estudio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Philippe Lambin, prof., Maastro Clinic, The Netherlands
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2006 Mar 7;144(5):337-43. doi: 10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008.
- Jutten B, Keulers TG, Schaaf MB, Savelkouls K, Theys J, Span PN, Vooijs MA, Bussink J, Rouschop KM. EGFR overexpressing cells and tumors are dependent on autophagy for growth and survival. Radiother Oncol. 2013 Sep;108(3):479-83. doi: 10.1016/j.radonc.2013.06.033. Epub 2013 Jul 25.
- Jutten B, Rouschop KM. EGFR signaling and autophagy dependence for growth, survival, and therapy resistance. Cell Cycle. 2014;13(1):42-51. doi: 10.4161/cc.27518. Epub 2013 Dec 13.
- Rouschop KM, van den Beucken T, Dubois L, Niessen H, Bussink J, Savelkouls K, Keulers T, Mujcic H, Landuyt W, Voncken JW, Lambin P, van der Kogel AJ, Koritzinsky M, Wouters BG. The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5. J Clin Invest. 2010 Jan;120(1):127-41. doi: 10.1172/JCI40027. Epub 2009 Dec 14.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioblastoma
- Astrocitoma
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Antipalúdicos
- Amebicidas
- Cloroquina
Otros números de identificación del estudio
- CHLOROBRAINII
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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