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L'ajout de chloroquine à la chimioradiothérapie pour le glioblastome,

14 novembre 2023 mis à jour par: Maastricht Radiation Oncology

Un essai contrôlé randomisé de phase II pour l'ajout de chloroquine, un inhibiteur de l'autophagie, à la chimioradiothérapie concomitante pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué

Les glioblastomes (GBM) sont le type le plus courant de tumeurs cérébrales primaires avec une incidence annuelle d'environ 500 patients aux Pays-Bas. Malgré un traitement important comprenant une résection, une radiothérapie et une chimiothérapie, la médiane de survie globale n'est que de 14,6 mois.

L'amplification ou la mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est régulièrement observée dans le GBM et est considérée comme un contributeur majeur à la résistance à la radiothérapie et à la chimiothérapie. La mutation EGFR la plus courante dans le GBM (EGFRvIII) est présente dans 30 à 50 % des GBM.

Auparavant, le laboratoire MAASTRO a montré que l'expression de l'EGFRvIII offre aux cellules GBM un avantage de survie lorsqu'elles sont exposées à des facteurs de stress tels que l'hypoxie et la privation de nutriments. Ces facteurs de stress métaboliques activent une voie de dégradation lysosomale, appelée autophagie. L'inhibition de l'autophagie sensibilise les cellules à l'hypoxie, réduit la fraction hypoxique viable dans les tumeurs avec > 40 % et sensibilise ensuite ces tumeurs à l'irradiation.

La chloroquine (CQ) est un puissant bloqueur de l'autophagie et est la substance la plus largement étudiée dans ce contexte. Auparavant, l'effet de la CQ a été démontré dans un petit essai contrôlé randomisé sur le GBM traité par radiothérapie et carmustine. Bien qu'il ne soit pas statistiquement significativement différent, le taux de décès au fil du temps était environ deux fois moins élevé chez les patients recevant du CQ que chez les patients recevant un placebo. Les effets intracellulaires de la CQ sont dose-dépendants. Par conséquent, les auteurs suggèrent qu'une augmentation de la dose quotidienne de CQ peut être nécessaire. De plus, la combinaison de CQ avec TMZ peut induire plus de dommages aux cellules néoplasiques.

Dans la phase I de cet essai, la dose recommandée de CQ en association avec la radiothérapie et le témozolomide sera testée. Dans la phase II de l'essai, les patients avec un GBM confirmé histologiquement seront randomisés entre un traitement standard consistant en une radiothérapie concomitante avec témozolomide et témozolomide adjuvant (bras A) et un traitement standard plus CQ (bras B).

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude est un essai multicentrique randomisé, contrôlé, ouvert, de phase II pour les patients atteints de GBM de novo.

Les patients éligibles seront randomisés entre le bras A et le bras B :

Bras A (standard) : Radiothérapie et chimiothérapie selon le protocole standard pour GBM nouvellement diagnostiqué. Cela consiste en 30 fractions quotidiennes de 2 Gy ou 33 fractions en 1,8 Gy sur la tumeur et la marge environnante en association avec le témozolomide 75 mg/m² per os daily (po qd) et six cycles adjuvants de témozolomide 150 - 200 mg/m² po qd .

Bras B (expérimental) : traitement standard tel que décrit dans le bras A combiné à un apport quotidien de 400 mg de CQ. Le CQ commencera une semaine avant le début de la radiothérapie et se terminera le dernier jour de la radiothérapie.

Dans une sous-étude exploratoire monocentrique, trente sujets recrutés séquentiellement au sein de la clinique MAASTRO randomisés dans le bras B seront invités à recevoir deux 3-[18F]fluoro- 2-(4-((2-nitro-1H-imidazol-1-yl) méthyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)propan-1-ol PET-scans ([18F]HX4). Le premier au jour -6 (début CQ), le second au jour 0 (avant le début radiothérapie et TMZ).

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Astrocytome supratentoriel de grade IV histologiquement confirmé, IDH de type sauvage (glioblastome multiforme)
  • Tissu tumoral disponible pour analyse histopathologique
  • Le diagnostic doit avoir été posé par biopsie ou résection inférieure ou égale à 3 mois avant l'entrée à l'étude
  • 18 - 70 ans
  • Statut de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 70
  • Nombre absolu de neutrophiles au moins 1,5 x 109/L et plaquettes au moins 100 x109/L
  • Fonction rénale adéquate
  • Fonction hépatique adéquate
  • Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.
  • Les femmes doivent avoir des résultats négatifs pour les tests de grossesse effectués
  • Pas d'allaitement.
  • S'il s'agit d'un homme, le sujet doit être chirurgicalement stérile ou pratiquer une méthode de contraception
  • Capacité à avaler et à prendre des médicaments par voie orale.

Critère d'exclusion:

  • Radiothérapie antérieure
  • Chimiothérapie antérieure
  • Grossesse ou allaitement
  • Maladie cardiaque sévère récente (moins de 3 mois) (classe NYHA supérieure à 1) (insuffisance cardiaque congestive, infarctus)
  • Antécédents d'arythmie cardiaque (contractions ventriculaires prématurées multifocales, fibrillation auriculaire non contrôlée, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire) symptomatique et nécessitant un traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. La fibrillation auriculaire asymptomatique contrôlée par des médicaments est autorisée.
  • Troubles de la conduction cardiaque ou médicaments susceptibles de les causer
  • Traitement avec des médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant ou pendant cette étude
  • Si le sujet a des conditions médicales majeures cliniquement significatives et non contrôlées
  • Maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude
  • Toute condition médicale, de l'avis de l'investigateur de l'étude, expose le sujet à un risque inacceptablement élevé de toxicités.
  • Le sujet a eu une autre tumeur maligne active au cours des 3 dernières années, à l'exception de tout cancer in situ que l'investigateur principal considère comme guéri.
  • Immunothérapie systémique chronique (à l'exception des corticoïdes)
  • Médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (p. ex., phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone ou oxcarbazépine)
  • Déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase
  • Psoriasis ou porphyrie
  • Hypersensibilité connue au composé 4-aminoquinoléine
  • Modifications de la rétine ou du champ visuel sans rapport avec l'emplacement de la tumeur avant l'utilisation du composé 4-aminoquinoline

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Aucune intervention: Standard
Radiothérapie et chimiothérapie selon le protocole standard pour GBM nouvellement diagnostiqué. Cela consiste en 30 fractions quotidiennes de 2 Gray (Gy) ou 33 fractions quotidiennes de 1,8 Gy sur la tumeur et la marge environnante en combinaison avec TMZ 75 mg/m² Per os daily (po qd) et six cycles adjuvants de TMZ 150 - 200 mg /m² po qd.
Expérimental: Bras expérimental

Radiothérapie et chimiothérapie selon le protocole standard pour GBM nouvellement diagnostiqué. Cela consiste en 30 fractions quotidiennes de 2 Gray (Gy) ou 33 fractions quotidiennes de 1,8 Gy sur la tumeur et la marge environnante en combinaison avec TMZ 75 mg/m² Per os daily (po qd) et six cycles adjuvants de TMZ 150 - 200 mg /m² po qd.

De plus ce traitement sera associé à une prise quotidienne de la dose recommandée de phase deux (RPTD) de chloroquine (CQ).
Médicament: Chloroquine
Le CQ commencera une semaine avant le début de la radiothérapie et se terminera le dernier jour de la radiothérapie.
Autres noms:
  • A-CQ

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression à six mois
Délai: Six mois après le début du traitement à l'étude
L'absence de progression documentée de la maladie (clinique ou radiologique) ou de décès quelle qu'en soit la cause dans les six mois suivant la randomisation
Six mois après le début du traitement à l'étude

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La survie globale
Délai: 2 ans après le début du traitement à l'étude
Randomisation jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause
2 ans après le début du traitement à l'étude
Événements indésirables (EI) et EI graves
Délai: 2 ans après le début du traitement à l'étude
Les effets toxiques aigus et tardifs sont notés selon les Critères communs de toxicité pour les effets indésirables (CTCAE) 4.0
2 ans après le début du traitement à l'étude
Mutation, délétion ou amplification génique
Délai: 2 années
O6-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT), isocitrate déshydrogénase (IDH) et EGFRvIII dans le tissu tumoral
2 années
Hypoxie tumorale
Délai: Six mois après le début du traitement à l'étude
Évaluation quantitative et qualitative du [18F]HX4-PET obtenu avant le traitement et une semaine après le début du CQ
Six mois après le début du traitement à l'étude

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Maastricht Radiation Oncology

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Philippe Lambin, prof., Maastro Clinic, The Netherlands

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

10 novembre 2023

Achèvement primaire (Réel)

10 novembre 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

10 novembre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 avril 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 avril 2015

Première publication (Estimé)

4 mai 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

16 novembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 novembre 2023

Dernière vérification

1 novembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CHLOROBRAINII

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

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