A adição de cloroquina à quimiorradiação para glioblastoma,
Um ensaio controlado randomizado de fase II para a adição de cloroquina, um inibidor da autofagia, à quimiorradiação concomitante para glioblastoma recém-diagnosticado
Glioblastomas (GBM) são o tipo mais comum de tumor cerebral primário com uma incidência anual de aproximadamente 500 pacientes na Holanda. Apesar do extenso tratamento, incluindo ressecção, radioterapia e quimioterapia, a sobrevida global média é de apenas 14,6 meses.
A amplificação ou mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é regularmente observada no GBM e acredita-se que seja um dos principais contribuintes para a resistência à radioterapia e à quimioterapia. A mutação EGFR mais comum no GBM (EGFRvIII) está presente em 30-50% dos GBM.
Anteriormente, o laboratório MAASTRO mostrou que a expressão de EGFRvIII fornece às células GBM uma vantagem de sobrevivência quando expostas a fatores de estresse, como hipóxia e privação de nutrientes. Esses fatores de estresse metabólico ativam uma via de degradação lisossômica, conhecida como autofagia. A inibição da autofagia sensibiliza as células à hipóxia, reduz a fração hipóxica viável em tumores com > 40% e subsequentemente sensibiliza esses tumores à irradiação.
A cloroquina (CQ) é um potente bloqueador da autofagia e é a substância mais investigada neste contexto. Anteriormente, o efeito da CQ foi demonstrado em um pequeno estudo randomizado controlado em GBM tratado com radioterapia e carmustina. Embora não estatisticamente significativamente diferente, a taxa de morte ao longo do tempo foi aproximadamente a metade em pacientes que receberam CQ em relação aos pacientes que receberam placebo. Os efeitos intracelulares da CQ são dependentes da dose. Portanto, os autores sugerem que pode ser necessário aumentar a dose diária de CQ. Além disso, a combinação de CQ com TMZ pode induzir mais danos às células neoplásicas.
Na fase I deste estudo, será testada a dose recomendada de CQ em combinação com radioterapia e temozolomida. Na parte da fase II do estudo, os pacientes com GBM confirmado histologicamente serão randomizados entre o tratamento padrão que consiste em radioterapia concomitante com temozolomida e temozolomida adjuvante (braço A) e tratamento padrão mais CQ (braço B).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo é um estudo multicêntrico, randomizado, controlado, aberto, de fase II para pacientes com GBM de novo.
Os pacientes elegíveis serão randomizados entre o braço A e o braço B:
Braço A (padrão): Radioterapia e quimioterapia de acordo com o protocolo padrão para GBM recém-diagnosticado. Isso consiste em 30 frações diárias de 2 Gy ou 33 frações em 1,8 Gy para o tumor e margem circundante em combinação com temozolomida 75 mg/m² por via oral diariamente (po qd) e seis ciclos adjuvantes de temozolomida 150 - 200 mg/m² po qd .
Braço B (experimental): Tratamento padrão conforme descrito no braço A combinado com ingestão diária de 400mg CQ. O CQ começará uma semana antes do início da radioterapia e terminará no último dia de radioterapia.
Em um subestudo exploratório de centro único, trinta indivíduos recrutados sequencialmente na clínica MAASTRO randomizados para o braço B serão convidados a receber dois tratamentos com 3-[18F]fluoro- 2-(4-((2-nitro-1H-imidazol-1-il) metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol PET-scans ([18F]HX4). A primeira no dia -6 (início da CQ), a segunda no dia 0 (antes do início da radioterapia e TMZ).
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Inge Compter, MD
- Número de telefone: 088-44556666
- E-mail: Inge.Compter@maastro.nl
Estude backup de contato
- Nome: Danielle Eekers, MD
- Número de telefone: 088-44556666
- E-mail: Danielle.Eekers@maastro.nl
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Astrocitoma supratentorial grau IV confirmado histologicamente, IDH tipo selvagem (glioblastoma multiforme)
- Tecido tumoral disponível para análise histopatológica
- O diagnóstico deve ter sido feito por biópsia ou ressecção inferior ou igual a 3 meses antes da entrada no estudo
- 18 - 70 anos
- Status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 70
- Contagem absoluta de neutrófilos pelo menos 1,5 x 109/L e plaquetas pelo menos 100 x109/L
- Função renal adequada
- Função hepática adequada
- Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
- As fêmeas devem ter resultados negativos para testes de gravidez realizados
- Sem amamentação.
- Se for do sexo masculino, o sujeito deve ser cirurgicamente estéril ou praticar um método contraceptivo
- Capacidade de engolir e tomar medicação oral.
Critério de exclusão:
- Radioterapia prévia
- Quimioterapia prévia
- Gravidez ou amamentação
- Doença cardíaca grave recente (menos de 3 meses) (classe NYHA maior que 1) (insuficiência cardíaca congestiva, infarto)
- História de arritmia cardíaca (contrações ventriculares prematuras multifocais, fibrilação atrial descontrolada, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular) que é sintomática e requer tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Fibrilação atrial assintomática controlada com medicamentos é permitida.
- Distúrbios de condução cardíaca ou medicamentos que podem estar causando-os
- Tratamento com drogas experimentais em 4 semanas antes ou durante este estudo
- Se o sujeito tiver condição(ões) médica(s) importante(s) clinicamente significativa(s) e não controlada(s)
- Doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
- Qualquer condição médica, com a opinião do investigador do estudo, coloca o sujeito em risco inaceitavelmente alto de toxicidade.
- O sujeito teve outra malignidade ativa nos últimos 3 anos, exceto para qualquer câncer in situ que o investigador principal considere curado.
- Terapia imunológica sistêmica crônica (com exceção de corticosteroides)
- Fármacos anticonvulsivantes indutores de enzimas citocromo P450 concomitantes (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona ou oxcarbazepina)
- Deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase
- Psoríase ou porfiria
- Hipersensibilidade conhecida ao composto 4-aminoquinolina
- Alterações da retina ou do campo visual não relacionadas à localização do tumor antes do uso do composto de 4-aminoquinolina
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Sem intervenção: Padrão
Radioterapia e quimioterapia de acordo com o protocolo padrão para GBM recém-diagnosticado.
Isso consiste em 30 frações diárias de 2 Gray (Gy) ou 33 frações diárias de 1,8 Gy para o tumor e margem circundante em combinação com TMZ 75 mg/m² Per os diariamente (po qd) e seis ciclos adjuvantes de TMZ 150 - 200 mg /m² po qd.
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Experimental: Braço experimental
Radioterapia e quimioterapia de acordo com o protocolo padrão para GBM recém-diagnosticado. Isso consiste em 30 frações diárias de 2 Gray (Gy) ou 33 frações diárias de 1,8 Gy para o tumor e margem circundante em combinação com TMZ 75 mg/m² Per os diariamente (po qd) e seis ciclos adjuvantes de TMZ 150 - 200 mg /m² po qd. Além disso, este tratamento será combinado com uma ingestão diária da dose recomendada de fase dois (RPTD) de cloroquina (CQ). |
O CQ começará uma semana antes do início da radioterapia e terminará no último dia de radioterapia.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de progressão de seis meses
Prazo: Seis meses após o início do tratamento do estudo
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A ausência de progressão documentada da doença (clínica ou radiológica) ou morte por qualquer causa dentro de seis meses a partir da randomização
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Seis meses após o início do tratamento do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevida geral
Prazo: 2 anos após o início do tratamento do estudo
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Randomização até morte por qualquer causa
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2 anos após o início do tratamento do estudo
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Eventos adversos (EA) e EAs graves
Prazo: 2 anos após o início do tratamento do estudo
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Os efeitos tóxicos agudos e tardios são pontuados de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) 4.0
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2 anos após o início do tratamento do estudo
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Mutação, deleção ou amplificação de genes
Prazo: 2 anos
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O6-metilguanina-DNA-metiltransferase (MGMT), isocitrato desidrogenase (IDH) e EGFRvIII em tecido tumoral
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2 anos
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Hipóxia tumoral
Prazo: Seis meses após o início do tratamento do estudo
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Avaliação quantitativa e qualitativa de [18F]HX4-PET obtida antes do tratamento e uma semana após o início do CQ
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Seis meses após o início do tratamento do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Philippe Lambin, prof., Maastro Clinic, The Netherlands
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2006 Mar 7;144(5):337-43. doi: 10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008.
- Jutten B, Keulers TG, Schaaf MB, Savelkouls K, Theys J, Span PN, Vooijs MA, Bussink J, Rouschop KM. EGFR overexpressing cells and tumors are dependent on autophagy for growth and survival. Radiother Oncol. 2013 Sep;108(3):479-83. doi: 10.1016/j.radonc.2013.06.033. Epub 2013 Jul 25.
- Jutten B, Rouschop KM. EGFR signaling and autophagy dependence for growth, survival, and therapy resistance. Cell Cycle. 2014;13(1):42-51. doi: 10.4161/cc.27518. Epub 2013 Dec 13.
- Rouschop KM, van den Beucken T, Dubois L, Niessen H, Bussink J, Savelkouls K, Keulers T, Mujcic H, Landuyt W, Voncken JW, Lambin P, van der Kogel AJ, Koritzinsky M, Wouters BG. The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5. J Clin Invest. 2010 Jan;120(1):127-41. doi: 10.1172/JCI40027. Epub 2009 Dec 14.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Glioblastoma
- Astrocitoma
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antiprotozoários
- Antiparasitários
- Antimaláricos
- Amebicidas
- Cloroquina
Outros números de identificação do estudo
- CHLOROBRAINII
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em Glioblastoma
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University Hospital MuensterIsotope Technologies Munich (ITM) Oncologics; Helmholtz Zentrum München Deutsches...RecrutamentoGlioblastom OMS Grau 4Alemanha