在胶质母细胞瘤的放化疗中加入氯喹，
在新诊断的胶质母细胞瘤同步放化疗中加入自噬抑制剂氯喹的 II 期随机对照试验
胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见的原发性脑肿瘤类型，在荷兰每年约有 500 名患者发病。 尽管进行了包括切除术、放疗和化疗在内的广泛治疗，但中位总生存期仅为 14.6 个月。
在 GBM 中经常观察到表皮生长因子受体 (EGFR) 扩增或突变，并且被认为是对放疗和化疗产生耐药性的主要原因。 GBM 中最常见的 EGFR 突变 (EGFRvIII) 存在于 30-50% 的 GBM 中。
此前 MAASTRO 实验室已经表明，EGFRvIII 的表达为 GBM 细胞提供了在暴露于压力因素（如缺氧和营养剥夺）时的生存优势。 这些代谢应激因子激活溶酶体降解途径，称为自噬。 抑制自噬使细胞对缺氧敏感，使肿瘤中的活缺氧分数降低 > 40%，随后使这些肿瘤对辐射敏感。
氯喹 (CQ) 是一种有效的自噬阻滞剂，是这方面研究最广泛的物质。 此前，CQ 的作用已在一项针对接受放疗和卡莫司汀治疗的 GBM 的小型随机对照试验中得到证实。 尽管在统计学上没有显着差异，但接受 CQ 的患者随时间推移的死亡率大约是接受安慰剂的患者的一半。 CQ 的细胞内作用是剂量依赖性的。 因此，作者建议可能需要增加 CQ 的每日剂量。 此外，CQ 与 TMZ 的组合可能会对肿瘤细胞造成更多损害。
在该试验的 I 期部分，将测试推荐剂量的 CQ 联合放疗和替莫唑胺。 在试验的 II 期部分，经组织学证实的 GBM 患者将被随机分配到包括替莫唑胺和辅助替莫唑胺同步放疗（A 组）和标准治疗加 CQ（B 组）在内的标准治疗。
研究概览
详细说明
本研究是针对新发 GBM 患者的多中心随机对照、开放标签、II 期试验。
符合条件的患者将随机分配到 A 组和 B 组：
A 组（标准）：根据新诊断的 GBM 的标准方案进行放疗和化疗。 这包括每天 30 次 2 Gy 的分次或 33 次 1.8 Gy 的肿瘤和周围边缘与替莫唑胺 75 mg/m² 每天口服（po qd）和六个辅助周期的替莫唑胺 150 - 200 mg/m² po qd .
B 组（实验性）：A 组所述的标准治疗与每日摄入 400 毫克 CQ 相结合。 CQ将从放疗开始前一周开始，到放疗最后一天结束。
在单中心探索性子研究中，在 MAASTRO 诊所连续招募的 30 名受试者随机分配到 B 组，将被邀请接受两种 3-[18F]fluoro-2-(4-((2-nitro-1H-imidazol-1-yl)甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）丙-1-醇 PET 扫描（[18F]HX4）。 第一次在第 -6 天（开始 CQ），第二次在第 0 天（开始放疗和 TMZ 之前）。
研究类型
阶段
- 阶段2
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 组织学证实的 IV 级幕上星形细胞瘤，IDH 野生型（多形性胶质母细胞瘤）
- 可用于组织病理学分析的肿瘤组织
- 必须在研究开始前 3 个月内通过活检或切除术做出诊断
- 18 - 70 岁
- Karnofsky 性能状态大于或等于 70
- 中性粒细胞绝对计数至少 1.5 x 109/L，血小板至少 100 x109/L
- 足够的肾功能
- 足够的肝功能
- 没有任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学或地理条件。
- 女性进行的妊娠试验必须有阴性结果
- 没有母乳喂养。
- 如果是男性，受试者必须经过手术绝育或采用避孕方法
- 吞咽和口服药物的能力。
排除标准：
- 既往放疗
- 既往化疗
- 怀孕或哺乳
- 最近（少于 3 个月）严重心脏病（NYHA 等级大于 1）（充血性心力衰竭、梗塞）
- 有症状且需要治疗的心律失常史（多灶性室性早搏、不受控制的心房颤动、二联律、三联律、室性心动过速）或无症状的持续性室性心动过速。 允许药物控制的无症状心房颤动。
- 心脏传导障碍或可能导致它们的药物
- 在本研究之前或期间的 4 周内接受研究药物治疗
- 如果受试者有临床上显着且不受控制的主要医疗状况
- 会限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况
- 根据研究调查员的意见，任何医疗状况都会使受试者处于不可接受的高毒性风险中。
- 除了主要研究者认为可以治愈的任何原位癌外，受试者在过去 3 年内患有另一种活动性恶性肿瘤。
- 慢性全身免疫治疗（皮质类固醇除外）
- 同时使用细胞色素 P450 酶诱导抗惊厥药（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮或奥卡西平）
- 已知的 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症
- 牛皮癣或卟啉症
- 已知对 4-氨基喹啉化合物过敏
- 使用 4-氨基喹啉化合物前与肿瘤位置无关的视网膜或视野变化
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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无干预：标准
根据新诊断的 GBM 的标准方案进行放疗和化疗。
这包括 30 次 2 戈瑞 (Gy) 的每日分次或 33 次 1.8 Gy 的每日分次到肿瘤和周围边缘，结合 TMZ 75 mg/m² 每日口服（po qd）和 TMZ 150 - 200 mg 的六个辅助周期/m² po qd。
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实验性的：实验臂
根据新诊断的 GBM 的标准方案进行放疗和化疗。 这包括 30 次 2 戈瑞 (Gy) 的每日分次或 33 次 1.8 Gy 的每日分次到肿瘤和周围边缘，结合 TMZ 75 mg/m² 每日口服（po qd）和 TMZ 150 - 200 mg 的六个辅助周期/m² po qd。 此外，这种治疗将与每日摄入推荐的第二阶段剂量 (RPTD) 的氯喹 (CQ) 相结合。 |
CQ将从放疗开始前一周开始，到放疗最后一天结束。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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六个月无进展生存期
大体时间：研究治疗开始后六个月
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随机分组后六个月内没有记录到疾病进展（临床或放射学）或因任何原因死亡
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研究治疗开始后六个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期
大体时间：研究治疗开始后 2 年
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随机化直至因任何原因死亡
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研究治疗开始后 2 年
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不良事件 (AE) 和严重 AE
大体时间：研究治疗开始后 2 年
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根据常见不良反应毒性标准 (CTCAE) 4.0 对急性和晚期毒性反应进行评分
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研究治疗开始后 2 年
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基因突变、缺失或扩增
大体时间：2年
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肿瘤组织中的 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 (MGMT)、异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 和 EGFRvIII
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2年
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肿瘤缺氧
大体时间：研究治疗开始后六个月
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治疗前和 CQ 开始后一周获得的 [18F]HX4-PET 的定量和定性评估
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研究治疗开始后六个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Philippe Lambin, prof.、Maastro Clinic, The Netherlands
出版物和有用的链接
一般刊物
- Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2006 Mar 7;144(5):337-43. doi: 10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008.
- Jutten B, Keulers TG, Schaaf MB, Savelkouls K, Theys J, Span PN, Vooijs MA, Bussink J, Rouschop KM. EGFR overexpressing cells and tumors are dependent on autophagy for growth and survival. Radiother Oncol. 2013 Sep;108(3):479-83. doi: 10.1016/j.radonc.2013.06.033. Epub 2013 Jul 25.
- Jutten B, Rouschop KM. EGFR signaling and autophagy dependence for growth, survival, and therapy resistance. Cell Cycle. 2014;13(1):42-51. doi: 10.4161/cc.27518. Epub 2013 Dec 13.
- Rouschop KM, van den Beucken T, Dubois L, Niessen H, Bussink J, Savelkouls K, Keulers T, Mujcic H, Landuyt W, Voncken JW, Lambin P, van der Kogel AJ, Koritzinsky M, Wouters BG. The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5. J Clin Invest. 2010 Jan;120(1):127-41. doi: 10.1172/JCI40027. Epub 2009 Dec 14.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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