Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

De toevoeging van chloroquine aan chemoradiatie voor glioblastoom,

14 november 2023 bijgewerkt door: Maastricht Radiation Oncology

Een gerandomiseerde, gecontroleerde fase II-studie voor de toevoeging van chloroquine, een autofagie-remmer, aan gelijktijdige chemoradiatie voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoom

Glioblastomen (GBM) zijn het meest voorkomende type primaire hersentumor met een jaarlijkse incidentie van ongeveer 500 patiënten in Nederland. Ondanks een uitgebreide behandeling, waaronder een resectie, radiotherapie en chemotherapie, is de mediane totale overleving slechts 14,6 maanden.

Amplificatie of mutatie van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) wordt regelmatig waargenomen bij GBM en wordt verondersteld een belangrijke bijdrage te leveren aan resistentie tegen radiotherapie en chemotherapie. De meest voorkomende EGFR-mutatie in GBM (EGFRvIII) is aanwezig in 30-50% van GBM.

Eerder heeft het MAASTRO-lab aangetoond dat expressie van EGFRvIII GBM-cellen een overlevingsvoordeel geeft wanneer ze worden blootgesteld aan stressfactoren zoals hypoxie en tekort aan voedingsstoffen. Deze metabole stressfactoren activeren een lysosomale afbraakroute, bekend als autofagie. Remming van autofagie maakt cellen gevoelig voor hypoxie, vermindert de levensvatbare hypoxische fractie in tumoren met > 40% en maakt deze tumoren vervolgens gevoelig voor bestraling.

Chloroquine (CQ) is een krachtige autofagieblokker en is in deze context de meest onderzochte stof. Eerder is het effect van CQ aangetoond in een kleine gerandomiseerde gecontroleerde studie bij GBM behandeld met radiotherapie en carmustine. Hoewel niet statistisch significant verschillend, was het sterftecijfer in de loop van de tijd ongeveer half zo groot bij patiënten die CQ kregen als bij patiënten die placebo kregen. De intracellulaire effecten van CQ zijn dosisafhankelijk. Daarom suggereren de auteurs dat een verhoging van de dagelijkse dosis CQ nodig kan zijn. Bovendien kan de combinatie van CQ met TMZ meer schade aan de neoplastische cellen veroorzaken.

In het fase I deel van deze studie zal de aanbevolen dosis CQ in combinatie met radiotherapie en temozolomide getest worden. In het fase II-deel van de studie zullen patiënten met een histologisch bevestigde GBM worden gerandomiseerd tussen standaardbehandeling bestaande uit gelijktijdige radiotherapie met temozolomide en adjuvans temozolomide (arm A) en standaardbehandeling plus CQ (arm B).

Studie Overzicht

Toestand

Ingetrokken

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze studie is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, fase II-studie in meerdere centra voor patiënten met de-novo GBM.

In aanmerking komende patiënten worden gerandomiseerd tussen arm A en arm B:

Arm A (standaard): Radiotherapie en chemotherapie volgens standaardprotocol voor nieuw gediagnosticeerde GBM. Dit bestaat uit 30 dagelijkse fracties van 2 Gy of 33 fracties in 1,8 Gy naar de tumor en de omliggende marge in combinatie met temozolomide 75 mg/m² per os per dag (po qd) en zes adjuvante cycli van temozolomide 150 - 200 mg/m² po qd .

Arm B (experimenteel): Standaardbehandeling zoals beschreven onder arm A gecombineerd met een dagelijkse inname van 400 mg CQ. CQ begint een week voor aanvang van de bestraling en eindigt op de laatste dag van de bestraling.

In een verkennend subonderzoek in één centrum zullen dertig proefpersonen die achtereenvolgens in de MAASTRO-kliniek zijn gerekruteerd, gerandomiseerd naar arm B, worden uitgenodigd om twee 3-[18F]fluor-2-(4-((2-nitro-1H-imidazol-1-yl) methyl)-1H-1,2,3-triazool-1-yl)propaan-1-ol PET-scans ([18F]HX4). De eerste op dag -6 (start CQ), de tweede op dag 0 (voor de start radiotherapie en TMZ).

Studietype

Ingrijpend

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 70 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Histologisch bevestigd graad IV supratentoriaal astrocytoom, IDH wildtype (glioblastoom multiforme)
  • Tumorweefsel beschikbaar voor histopathologische analyse
  • De diagnose moet zijn gesteld door middel van een biopsie of resectie van minder dan of gelijk aan 3 maanden voorafgaand aan het begin van de studie
  • 18 - 70 jaar
  • Karnofsky-prestatiestatus groter of gelijk aan 70
  • Absoluut aantal neutrofielen minimaal 1,5 x 109/l en bloedplaatjes minimaal 100 x 109/l
  • Adequate nierfunctie
  • Adequate leverfunctie
  • Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert.
  • Vrouwtjes moeten negatieve resultaten hebben voor uitgevoerde zwangerschapstests
  • Geen borstvoeding.
  • Als het een man is, moet de proefpersoon chirurgisch steriel zijn of een anticonceptiemethode gebruiken
  • Vermogen om te slikken en orale medicatie in te nemen.

Uitsluitingscriteria:

  • Voorafgaande radiotherapie
  • Voorafgaande chemotherapie
  • Zwangerschap of borstvoeding
  • Recente (minder dan 3 maanden) ernstige hartziekte (NYHA-klasse groter dan 1) (congestief hartfalen, infarct)
  • Voorgeschiedenis van cardiale aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, ongecontroleerde atriale fibrillatie, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie) die symptomatisch is en behandeling vereist, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Asymptomatisch boezemfibrilleren onder controle met medicatie is toegestaan.
  • Cardiale geleidingsstoornissen of medicatie die deze mogelijk veroorzaakt
  • Behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen in 4 weken voorafgaand aan of tijdens dit onderzoek
  • Als de proefpersoon klinisch significante en ongecontroleerde ernstige medische aandoening(en) heeft
  • Psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken
  • Elke medische aandoening, volgens de mening van de onderzoeksonderzoeker, brengt de proefpersoon met een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit.
  • De proefpersoon heeft in de afgelopen 3 jaar een andere actieve maligniteit gehad, met uitzondering van kanker in situ die volgens de hoofdonderzoeker genezen is.
  • Chronische systemische immuuntherapie (met uitzondering van corticosteroïden)
  • Gelijktijdige cytochroom P450-enzyminducerende anti-epileptica (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon of oxcarbazepine)
  • Bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie
  • Psoriasis of porfyrie
  • Bekende overgevoeligheid voor 4-aminoquinolineverbinding
  • Veranderingen in het netvlies of het gezichtsveld die geen verband houden met de locatie van de tumor voorafgaand aan het gebruik van 4-aminoquinolineverbindingen

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Geen tussenkomst: Standaard
Radiotherapie en chemotherapie volgens standaardprotocol voor nieuw gediagnosticeerde GBM. Dit bestaat uit 30 dagelijkse fracties van 2 Gray (Gy) of 33 dagelijkse fracties van 1,8 Gy naar de tumor en omliggende marge in combinatie met TMZ 75 mg/m² Per os dagelijks (po qd) en zes adjuvante cycli van TMZ 150 - 200 mg /m² po qd.
Experimenteel: Experimentele tak

Radiotherapie en chemotherapie volgens standaardprotocol voor nieuw gediagnosticeerde GBM. Dit bestaat uit 30 dagelijkse fracties van 2 Gray (Gy) of 33 dagelijkse fracties van 1,8 Gy naar de tumor en omliggende marge in combinatie met TMZ 75 mg/m² Per os dagelijks (po qd) en zes adjuvante cycli van TMZ 150 - 200 mg /m² po qd.

Bovendien zal deze behandeling worden gecombineerd met een dagelijkse inname van de aanbevolen fase twee dosis (RPTD) chloroquine (CQ).
Geneesmiddel: Chloroquine
CQ begint een week voor aanvang van de bestraling en eindigt op de laatste dag van de bestraling.
Andere namen:
  • A-CQ

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Zes maanden progressievrije overleving
Tijdsspanne: Zes maanden na start van de studiebehandeling
De afwezigheid van gedocumenteerde ziekteprogressie (klinisch of radiologisch) of overlijden door welke oorzaak dan ook binnen zes maanden na randomisatie
Zes maanden na start van de studiebehandeling

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 2 jaar na start van de studiebehandeling
Randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook
2 jaar na start van de studiebehandeling
Bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: 2 jaar na start van de studiebehandeling
Acute en late toxische effecten worden gescoord volgens Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) 4.0
2 jaar na start van de studiebehandeling
Genmutatie, deletie of amplificatie
Tijdsspanne: 2 jaar
O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), isocitraatdehydrogenase (IDH) en EGFRvIII in tumorweefsel
2 jaar
Tumor hypoxie
Tijdsspanne: Zes maanden na start van de studiebehandeling
Kwantitatieve en kwalitatieve beoordeling van [18F]HX4-PET verkregen vóór behandeling en één week na aanvang van CQ
Zes maanden na start van de studiebehandeling

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Maastricht Radiation Oncology

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Philippe Lambin, prof., Maastro Clinic, The Netherlands

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

10 november 2023

Primaire voltooiing (Werkelijk)

10 november 2023

Studie voltooiing (Werkelijk)

10 november 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

9 april 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

28 april 2015

Eerst geplaatst (Geschat)

4 mei 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

16 november 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

14 november 2023

Laatst geverifieerd

1 november 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CHLOROBRAINII

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren