HER2陽性CNS腫瘍患者のためのHER2特異的キメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞 (iCAR)
中枢神経系のHER2陽性腫瘍（iCAR）を有する被験者におけるHER2特異的キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞の頭蓋内注射の第I相研究
この研究は、脳腫瘍患者を対象としています。 体には、感染症や病気と戦うさまざまな方法があります。 がんと闘うための完璧な方法は一つではないようです。 この調査研究は、がんと闘う 2 つの異なる方法、すなわち抗体と T 細胞を組み合わせたものです。 抗体は、感染症や癌から体を守るタンパク質の一種です。 Tリンパ球とも呼ばれるT細胞は、ウイルスや腫瘍細胞に感染した細胞を含む他の細胞を殺すことができる、血液中に存在する特別な感染と戦う免疫細胞です. がん患者の治療には、抗体と T 細胞の両方が使用されてきました。 それらは有望性を示していますが、ほとんどの患者を治すほど強力ではありません.
この研究で使用される抗体は、抗 HER2 (ヒト上皮成長因子受容体 2) と呼ばれます。 この抗体は、HER2 と呼ばれるこれらの細胞の外側にある物質のために、腫瘍細胞にくっつきます。 多くの種類の脳腫瘍が HER2 陽性です。 HER2 抗体は、HER2 陽性のがん患者の治療に使用されてきました。 この研究では、HER2 抗体が変更され、血液中を自由に浮遊するのではなく、T 細胞に付着するようになりました。 抗体がこのように T 細胞に結合すると、それはキメラ抗原受容体 (CAR) と呼ばれます。 これらの CAR-T 細胞は、これらの患者のような腫瘍を殺すことができるようですが、あまり長くは続かないため、がんと戦う可能性は限られています。 したがって、これらの T 細胞の寿命を延ばす方法を開発することは、がんとの闘いに役立つはずです。
これらの HER2-CAR T 細胞は、食品医薬品局によって承認されていない研究製品です。
この研究の目的は、HER2-CAR T 細胞の安全な最大投与量を見つけ、副作用が何であるかを調べ、この実験的介入が、この新しい薬剤の試験を志願する脳腫瘍患者に役立つかどうかを確認することです。
調査の概要
詳細な説明
まず、患者の脳腫瘍で HER2 が発現しているかどうかを調べるために、研究者は最初の診断に使用された組織ブロックまたは組織標本を入手する必要があります。 十分な材料があれば、研究者は将来、この種の免疫療法の標的となる可能性のある他のタンパク質を探すかもしれません. 最大 90ml (小さじ 18) の血液が 2 回採取され、合計で 180ml (小さじ 36) になります。 採血の総量は、体重 2.2 ポンドあたり 3 ml (小さじ 1 杯未満) を超えません。
HER2 CAR T 細胞を作成するために、研究者は HER2 CAR 遺伝子を患者の T 細胞に導入します。 HER2 抗体を T 細胞の表面に付着させるために、研究者は抗体遺伝子を T 細胞に挿入します。 これは、この研究のために作成されたレトロウイルスと呼ばれるウイルスで行われ、抗体遺伝子を T 細胞に運びます。 このウイルスはまた、研究者が注射後に患者の血液中の T 細胞を見つけるのにも役立ちます。 生成された細胞のほとんどは凍結保存され、患者に還元されます。
これは用量漸増試験です。 これは、最初に、患者が T 細胞の最も低い投与スケジュール (3 つの異なるレベルのうちの 1 つ) で開始されることを意味します。 その投与スケジュールが安全であることが証明されると、次のグループの患者はより高いスケジュールで開始されます. このプロセスは、3 つの投与スケジュールがすべて調査されるまで続きます。 副作用がひどすぎる場合は、投与量を減らすか、T 細胞注入を中止します。
患者は、脳神経外科医が外科的切除後に脳内に残された腫瘍または空洞、または脳内の液体で満たされた空間に移植する特別なカテーテルに、2週間間隔で細胞を3回注射されます. あなたが受け取る細胞の最初の注射は、最低用量になります。 その後の注射は、患者に割り当てられた投薬スケジュールに応じて、最初の注射よりも多くなる場合があります。 患者は各注射を受ける前に、タイレノールを投与されることがあります。 1 回の注射には 1 ～ 10 分かかります。 患者は、各T細胞注射の後、一晩観察するために入院します。 T 細胞の注射は、テキサス小児病院またはヒューストン メソジスト病院の細胞および遺伝子治療センターによって行われます。
患者の疾患が安定している（腫瘍が増殖していない）、画像検査で腫瘍のサイズが縮小している、または疾患の進行が確認されていないが、T 細胞注射の開始後（少なくとも 6 週間後）に健康状態が安定している場合。 ）、希望する場合は、2～4 週間間隔で T 細胞の追加投与を受けることができます。 T細胞の追加用量は、最初の3回の細胞注入中に患者が受ける最高の細胞用量で与えられます。 したがって、患者が追加投与のために受け取る線量は、最初に受け取った線量よりも高くなる可能性があります。
治療を受ける前に、患者は一連の標準的な医療検査を受けます: 身体検査、血球、腎臓および肝機能を測定するための血液検査、患者が妊娠する可能性があるか妊娠している可能性のある女性である場合の妊娠検査、測定ルーチンの画像検査による患者の腫瘍の。
患者は、注入を受けているときとその後に標準的な医療検査を受けます：身体検査、血球、腎臓および肝機能を測定するための血液検査、注入の6週間後の定期的な画像検査による患者の腫瘍の測定。
HER2-CAR T 細胞がどのように機能し、体内でどのくらい持続するかについて詳しく知るために、患者の体重に基づいて、最大 60 mL (小さじ 12 杯) までの追加の血液が採取されます。 T 細胞注入当日 (T 細胞注入の前および 1 ～ 4 時間後)、注入の 3 ～ 4 日後 (これはオプションです)、T 細胞注入の 1、2、4、および 6 週間後細胞注入および 3 か月ごとに 1 年間、6 か月ごとに 4 年間、その後は毎年、合計 15 年間。 この容量は安全と考えられていますが、患者が貧血の場合は減らすことができます。 このサンプルは、研究スタッフのみが患者を特定できるようにコード化された方法で保管されます。
上記の時点で、患者の血液中に T 細胞が一定量検出された場合、追加の検査のために 5ml の追加の血液を採取する必要がある場合があります。
遺伝子導入の長期的な副作用があるかどうかを確認するために、治験責任医師は患者を最長 15 年間追跡します。
患者が最初の T 細胞注入後に追加の T 細胞注入を受ける場合、上記と同じ検査と採血が行われます。
患者が研究中にいつでも CSF を取得するために腫瘍生検または腰椎穿刺を受けている場合は、研究目的でこのサンプルが要求されます。
患者が治験中に 2 番目の異常な成長、重大な血液または神経系の障害を発症した場合、研究目的で組織の生検サンプルが検査されます (サンプルが入手できる場合)。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Texas Children's Hospital
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Houston Methodist Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
調達時の含有基準。
- -再発または難治性のHER2陽性原発性中枢神経系（CNS）腫瘍またはCNSに転移したHER2陽性腫瘍。 腫瘍切除（肉眼的または亜全切除）が医学的に実行可能な患者は、調達後、治療前に手術を受けることができます。
- Karnofsky/Lanskyスコアが60以上
- -被験者/保護者に説明され、理解され、署名されたインフォームドコンセント。 被験者/保護者にインフォームド コンセントのコピーを渡す
調達時の除外基準：
- DIPGの診断
- 差し迫ったヘルニアによる正中線シフトおよび/または症状/徴候を引き起こす巨大な腫瘍
- -既知のHIV陽性
治療の包含基準:
再発または難治性のHER2陽性*の原発性CNS腫瘍またはCNSに転移したHER2陽性の固形腫瘍
*免疫組織化学（IHC）またはRT-PCRを使用して、HER2陽性を決定します。 結果は、標準コントロールと比較されます。 IHC の腫瘍における HER2 発現は、グレード 1 以上で、強度スコア 1+ 以上でなければなりません。 グレードは次のように定義されます。グレード 0: 染色なし。グレード 1: 1-25%;グレード 2: 26 ～ 50%、グレード 3: 51 ～ 75%、およびグレード 4: 76 ～ 100% の HER2 の細胞染色および強度スコアは次のとおりです。 1+;強度のガイドとして乳がん標準アレイを使用した 2+ および 3+。
- 頭蓋内カテーテル (Rickham または Ommaya など) が所定の位置にある
- 3歳以上
- -平均余命は6週間以上
- Karnofsky/Lansky スコア ≥ 60
- ビリルビンが正常上限の 3 倍以下、AST が正常上限の 5 倍以下、ALT が正常上限の 5 倍以下、血清クレアチニンが正常上限の 2 倍以下、およびHgbが7.0 g/dL以上
- -室内空気で90％以上のパルスオキシメトリー
- 性的に活発な被験者は、T細胞注入後6か月間、より効果的な避妊方法の1つを喜んで利用する必要があります. 男性パートナーはコンドームを使用する必要があります
- フローサイトメトリーによって決定された HER2 CAR の 15% 以上の発現と、細胞毒性アッセイで 20% 以上の HER2 陽性ターゲットの死滅を有する利用可能な自家形質導入 T リンパ球
- 腫瘍切除を受けた患者は、手術から回復しているはずです。 神経障害のある患者は、治療前の最低 1 週間は障害が安定している必要があります。
- 被験者は、CAR T細胞注入前の2週間、他の治験中の抗腫瘍療法を中止している必要があります。 テモゾロミドは、注入前48時間まで許可されます。 医学的に指示されている場合、1 日あたり 2 mg の合計用量までのデキサメタゾンが許可されます。
- 研究対象者/保護者に説明され、理解され、署名されたインフォームドコンセント。 被験者/保護者はインフォームドコンセントのコピーを渡されます。
治療除外基準:
- 重度の併発感染
- -既知のHIV陽性
- 妊娠中または授乳中
- マウスタンパク質含有製品に対する過敏症反応の病歴。
- DIPGの診断
- 1日あたり2mg（または同等）を超えるデキサメタゾンのステロイド用量
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：HER2 特異的 T 細胞 - 高リスク
グレード３のＨＥＲ２染色（ＨＥＲ２について染色される細胞の５１〜１００％）および３＋の強度スコアを有する対象は、高リスク群に割り当てられる。
3 つの細胞投与量 (A、B、C) の組み合わせからなる 3 つの細胞投与スケジュール (1、2、3) が評価されます。
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投与スケジュール 1: サイクル 1 A: 1x10^7 細胞 サイクル 2 A: 1x10^7 細胞 サイクル 3 A: 1x10^7 細胞 投与スケジュール 2: サイクル 1 A: 1x10^7 細胞 サイクル 2 B: 3x10^7 セル サイクル 3 B: 3x10^7 セル 投与スケジュール 3: サイクル 1 A: 1x10^7 細胞 サイクル 2 B: 3x10^7 セル サイクル 3 C: 1x10^8 細胞 その後のサイクル* *追加のサイクルは、被験者が引き続き適格基準を満たし、進行性疾患が確認されていないことを条件として、サイクル 3 で到達した最終細胞用量以下で投与することができます。
他の名前：
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実験的：HER2 特異的 T 細胞 - 標準リスク
高リスクの説明を満たさない他のすべての患者は、標準リスク群に割り当てられます。
3 つの細胞投与量 (A、B、C) の組み合わせからなる 3 つの細胞投与スケジュール (1、2、3) が評価されます。
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投与スケジュール 1: サイクル 1 A: 1x10^7 細胞 サイクル 2 A: 1x10^7 細胞 サイクル 3 A: 1x10^7 細胞 投与スケジュール 2: サイクル 1 A: 1x10^7 細胞 サイクル 2 B: 3x10^7 セル サイクル 3 B: 3x10^7 セル 投与スケジュール 3: サイクル 1 A: 1x10^7 細胞 サイクル 2 B: 3x10^7 セル サイクル 3 C: 1x10^8 細胞 その後のサイクル* *追加のサイクルは、被験者が引き続き適格基準を満たし、進行性疾患が確認されていないことを条件として、サイクル 3 で到達した最終細胞用量以下で投与することができます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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HER2分子を標的とするトランスジェニックキメラ抗原受容体（CAR）を発現する自己T細胞の投与後に用量制限毒性を示した患者の数
時間枠：6週間
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進行性再発性または難治性のHER2陽性原発性中枢性患者の腫瘍、腫瘍切除腔、および/または脳脊髄液(CSF)空間に投与されたHER2分子を標的とするトランスジェニックキメラ抗原受容体(CAR)を発現する自己T細胞の安全性を評価すること-神経系（CNS）腫瘍またはCNSに転移したHER2陽性腫瘍、標準治療介入後のびまん性橋内神経膠腫（DIPG）を除く。
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6週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍反応を示した患者数
時間枠：6週間
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測定可能な疾患に対する遺伝子改変 T 細胞の効果を評価すること。
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6週間
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Nabil M Ahmed, MD、Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
- 主任研究者：Shoba Navai, MD、Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
- 主任研究者：Meenakshi Hegde, MD、Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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