Células T Expressando Receptores de Antígenos Quiméricos HER2-específicos (CAR) para Pacientes com Tumores SNC HER2-Positivos (iCAR)
Estudo de Fase I da Injeção Intracraniana de Células T Expressando Receptores Quiméricos de Antígenos (CAR) HER2-específicos em Indivíduos com Tumores HER2-Positivos do Sistema Nervoso Central (iCAR)
Este estudo é para pacientes que têm câncer no cérebro. O corpo tem diferentes maneiras de combater infecções e doenças. Nenhuma maneira parece perfeita para combater o câncer. Este estudo de pesquisa combina duas formas diferentes de combater o câncer: anticorpos e células T. Anticorpos são tipos de proteínas que protegem o corpo de doenças infecciosas e possivelmente do câncer. As células T, também chamadas de linfócitos T, são células imunológicas especiais de combate a infecções presentes no sangue que podem matar outras células, incluindo células infectadas com vírus e células tumorais. Tanto os anticorpos quanto as células T têm sido usados para tratar pacientes com câncer. Eles se mostraram promissores, mas não foram fortes o suficiente para curar a maioria dos pacientes.
O anticorpo utilizado neste estudo é denominado anti-HER2 (Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano). Esse anticorpo adere às células tumorais por causa de uma substância do lado de fora dessas células chamada HER2. Muitos tipos de tumores cerebrais são positivos para HER2. Os anticorpos HER2 têm sido usados para tratar pessoas com cânceres HER2-positivos. Para este estudo, o anticorpo HER2 foi alterado para que, em vez de flutuar livremente no sangue, agora esteja ligado às células T. Quando um anticorpo é unido a uma célula T dessa maneira, ele é chamado de receptor de antígeno quimérico (CAR). Essas células CAR-T parecem ser capazes de matar tumores como o desses pacientes, mas não duram muito e, portanto, suas chances de combater o câncer são limitadas. Portanto, desenvolver maneiras de prolongar a vida dessas células T deve ajudá-las a combater o câncer.
Essas células T HER2-CAR são um produto experimental não aprovado pela Food and Drug Administration.
O objetivo deste estudo é encontrar a maior dose segura de células T HER2-CAR, aprender quais são os efeitos colaterais e ver se essa intervenção experimental pode ajudar pacientes com tumores cerebrais que se voluntariam para testar esse novo agente.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Primeiro, para descobrir se o HER2 é expresso no câncer cerebral do paciente, os investigadores precisarão obter o bloco de tecido ou amostra de tecido que foi usado para fazer o diagnóstico original. Se houver material suficiente, os investigadores também podem procurar outras proteínas que possam ser alvos desse tipo de imunoterapia no futuro. Até 90mls (18 colheres de chá) de sangue serão coletados em duas ocasiões para um total de 180mls (36 colheres de chá). A quantidade total de sangue coletado não será superior a 3 ml (menos de 1 colher de chá) por 2,2 libras de peso corporal.
Para produzir células T HER2 CAR, os pesquisadores introduzirão o gene HER2 CAR nas células T do paciente. Para fazer com que o anticorpo HER2 se ligue à superfície das células T, os investigadores irão inserir o gene do anticorpo nas células T. Isso é feito com um vírus chamado retrovírus que foi feito para este estudo e carregará o gene do anticorpo para a célula T. Este vírus também ajuda os investigadores a encontrar as células T no sangue do paciente depois de injetá-las. A maioria das células geradas será congelada e armazenada para devolver ao paciente.
Este é um estudo de escalonamento de dose. Isso significa que, no início, os pacientes serão iniciados no esquema de dosagem mais baixo (1 de 3 níveis diferentes) de células T. Uma vez que esse esquema de dose se mostre seguro, o próximo grupo de pacientes será iniciado em um esquema mais alto. Este processo continuará até que todos os esquemas de 3 doses sejam estudados. Se os efeitos colaterais forem muito graves, a dose será reduzida ou as infusões de células T serão interrompidas.
O paciente receberá três injeções de células com duas semanas de intervalo em um cateter especial que um neurocirurgião implantará no tumor ou na cavidade deixada no cérebro após a remoção cirúrgica ou no espaço cheio de líquido em seu cérebro. A primeira injeção de células que você recebe será a dose mais baixa. As injeções subsequentes, dependendo do esquema posológico atribuído ao paciente, podem ser maiores que a primeira. Antes de o paciente receber cada injeção, ele pode receber uma dose de Tylenol. Cada injeção levará entre 1 e 10 minutos. O paciente será internado para observação durante a noite após cada injeção de células T. As injeções de células T serão dadas pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Hospital Infantil do Texas ou do Hospital Metodista de Houston.
Se o paciente tiver doença estável (o tumor não cresceu), uma redução no tamanho do tumor em estudos de imagem ou doença progressiva não confirmada, mas o estado de saúde é estável após o início das injeções de células T (pelo menos 6 semanas após ), eles podem receber doses adicionais de células T em intervalos de 2 a 4 semanas, se desejarem. Doses adicionais de células T serão administradas na dose de células mais alta que o paciente receber durante as três infusões iniciais de células. Portanto, a dose que o paciente recebe para doses adicionais pode ser maior do que a dose inicial que recebeu.
Antes de ser tratada, o paciente receberá uma série de exames médicos padrão: exame físico, exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática, teste de gravidez se o paciente for uma mulher que possa engravidar ou possa estar grávida, medições do tumor do paciente por exames de imagem de rotina.
O paciente receberá exames médicos padrão quando estiver recebendo as infusões e após: exames físicos, exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática, medições do tumor do paciente por exames de imagem de rotina 6 semanas após a infusão.
Para saber mais sobre como as células T HER2-CAR funcionam e quanto tempo elas duram no corpo, será coletada uma quantidade extra de sangue, com base no peso do paciente, até um máximo de 60 mL (12 colheres de chá) de sangue no dia da infusão de células T (antes e 1 a 4 horas após a infusão de células T), 3-4 dias após a infusão (esta é opcional), 1, 2, 4 e 6 semanas após a infusão de células T infusão de células e a cada 3 meses por 1 ano, a cada 6 meses por 4 anos, depois anualmente por um total de 15 anos. Esse volume é considerado seguro, mas pode ser diminuído se o paciente estiver anêmico. Esta amostra será guardada de forma codificada para que apenas a equipe do estudo possa identificar o paciente.
Durante os pontos de tempo listados acima, se as células T forem encontradas no sangue do paciente em uma certa quantidade, 5ml extras de sangue podem precisar ser coletados para testes adicionais.
Para ver se há algum efeito colateral de longo prazo da transferência de genes, os investigadores acompanharão o paciente por até 15 anos.
Se o paciente receber infusões adicionais de células T após a primeira, ele fará os mesmos testes e coletas de sangue descritos acima.
Se o paciente tiver uma biópsia do tumor ou punção lombar para obter LCR realizada a qualquer momento enquanto estiver no estudo, uma amostra deste será solicitada para fins de pesquisa.
Se o paciente desenvolver um segundo crescimento anormal, sangue significativo ou distúrbio do sistema nervoso durante o teste, uma amostra de biópsia do tecido será testada para fins de pesquisa (se uma amostra puder ser obtida).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão no momento da aquisição.
- Tumor primário do sistema nervoso central (SNC) HER2 positivo recorrente ou refratário ou tumor HER2 positivo metastático para o SNC. Os pacientes nos quais a ressecção do tumor (ressecção total ou subtotal bruta) é clinicamente viável podem ser submetidos à cirurgia após a obtenção e antes do tratamento.
- Pontuação de Karnofsky/Lansky maior ou igual a 60
- Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelo sujeito/responsável. Sujeito/responsável recebeu cópia do consentimento informado
Critérios de Exclusão no momento da contratação:
- Diagnóstico de DIPG
- Tumores volumosos causando deslocamento da linha média e/ou sintomas/sinais devido a herniação iminente
- HIV positivo conhecido
Critérios de inclusão no tratamento:
Tumor primário do SNC HER2-positivo* recorrente ou refratário ou tumor sólido HER2-positivo metastático para o SNC
* Imuno-histoquímica (IHC) ou RT-PCR serão usados para determinar a positividade de HER2. Os resultados serão comparados aos controles padrão. A expressão de HER2 em tumores em IHC deve ser maior ou igual ao grau 1 e maior ou igual a 1+ pontuação de intensidade. Em que os graus são definidos como: Grau 0: sem coloração; Grau 1: 1-25%; Grau 2: 26-50% e Grau 3: 51-75% e Grau 4: 76-100% de coloração celular para HER2 e pontuações de intensidade são: negativo; 1+; 2+ e 3+ usando matrizes padrão de câncer de mama como um guia de intensidade.
- Cateter intracraniano (como Rickham ou Ommaya) no lugar
- Idade ≥ 3 anos
- Expectativa de vida ≥ 6 semanas
- Pontuação de Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Bilirrubina menor ou igual a 3x limite superior do normal, AST menor ou igual a 5x limite superior do normal, ALT menor ou igual a 5x limite superior do normal, creatinina sérica menor ou igual a 2x limite superior do normal para a idade , e Hgb maior ou igual a 7,0 g/dL
- Oximetria de pulso maior ou igual a 90% em ar ambiente
- Indivíduos sexualmente ativos devem estar dispostos a utilizar um dos métodos de controle de natalidade mais eficazes por 6 meses após a infusão de células T. O parceiro masculino deve usar preservativo
- Linfócitos T autólogos transduzidos disponíveis com expressão maior ou igual a 15% de HER2 CAR determinada por citometria de fluxo e morte de alvos HER2-positivos maior ou igual a 20% no ensaio de citotoxicidade
- Os pacientes que foram submetidos à ressecção do tumor devem ter se recuperado da cirurgia. Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis por no mínimo 1 semana antes do tratamento.
- Os indivíduos deveriam estar fora de outra terapia antineoplásica em investigação por duas semanas antes da infusão de células CAR T. A temozolomida será permitida até 48 horas antes da infusão. Dexametasona até uma dose total de 2 mg por dia será permitida se clinicamente indicada
- Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelos sujeitos da pesquisa/responsável. Sujeito/responsável recebeu cópia do consentimento informado.
Critérios de Exclusão de Tratamento:
- Infecção intercorrente grave
- HIV positivo conhecido
- Grávida ou lactante
- Histórico de reações de hipersensibilidade a produtos contendo proteínas murinas.
- Diagnóstico de DIPG
- Dose de esteróide de dexametasona superior a 2 mg por dia (ou equivalente)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Células T específicas de HER2 - Alto risco
Indivíduos com coloração HER2 de Grau 3 (51-100% de coloração de células para HER2) e pontuações de intensidade de 3+ serão atribuídos ao braço de alto risco.
Três esquemas de dosagem de células (1, 2, 3) consistindo em combinações de três doses de células (A, B, C) serão avaliados.
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Esquema de dosagem 1: Ciclo 1 A: 1x10^7 células Ciclo 2 A: 1x10^7 células Ciclo 3 A: 1x10^7 células Esquema de dosagem 2: Ciclo 1 A: 1x10^7 células Ciclo 2 B: 3x10^7 células Ciclo 3 B: 3x10^7 células Esquema de dosagem 3: Ciclo 1 A: 1x10^7 células Ciclo 2 B: 3x10^7 células Ciclo 3 C: 1x10^8 células Ciclos subsequentes* *Ciclos adicionais podem ser administrados em ≤ a dose final de células alcançada no ciclo 3, desde que o indivíduo continue a atender aos critérios de elegibilidade e não tenha doença progressiva confirmada.
Outros nomes:
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Experimental: Células T específicas de HER2 - Risco padrão
Todos os outros pacientes que não atendem à descrição de alto risco serão atribuídos ao braço de risco padrão.
Três esquemas de dosagem de células (1, 2, 3) consistindo em combinações de três doses de células (A, B, C) serão avaliados.
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Esquema de dosagem 1: Ciclo 1 A: 1x10^7 células Ciclo 2 A: 1x10^7 células Ciclo 3 A: 1x10^7 células Esquema de dosagem 2: Ciclo 1 A: 1x10^7 células Ciclo 2 B: 3x10^7 células Ciclo 3 B: 3x10^7 células Esquema de dosagem 3: Ciclo 1 A: 1x10^7 células Ciclo 2 B: 3x10^7 células Ciclo 3 C: 1x10^8 células Ciclos subsequentes* *Ciclos adicionais podem ser administrados em ≤ a dose final de células alcançada no ciclo 3, desde que o indivíduo continue a atender aos critérios de elegibilidade e não tenha doença progressiva confirmada.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com toxicidade limitante de dose após administração de células T autólogas expressando receptores de antígenos quiméricos transgênicos (CAR) direcionados à molécula HER2
Prazo: 6 semanas
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Avaliar a segurança de células T autólogas que expressam receptores de antígenos quiméricos transgênicos (CAR) direcionados à molécula HER2 administrada no tumor, cavidade de ressecção tumoral e/ou espaço do líquido cefalorraquidiano (LCR) de indivíduos com HER2 positivo central primário progressivo ou refratário tumor do sistema nervoso (SNC) ou tumor HER2 positivo metastático para o SNC, excluindo glioma intrapontino difuso (DIPG), após intervenções padrão de tratamento.
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6 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com resposta tumoral
Prazo: 6 semanas
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Avaliar os efeitos das células T modificadas por genes em doenças mensuráveis.
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6 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Nabil M Ahmed, MD, Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
- Investigador principal: Shoba Navai, MD, Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
- Investigador principal: Meenakshi Hegde, MD, Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- H-31973-iCAR
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