HIV-1感染患者におけるアタザナビル減量の有効性を評価する研究 (ATALOW)

プロテアーゼ阻害剤 (PI) は、現在の治療戦略における重要な治療法です。 それらは、抗ウイルス力や高い遺伝的障壁などの主要な性質を持っています。

しかし、それらの長期使用は、胃腸の副作用、代謝障害（脂質、炭水化物、脂肪肥大）、心血管、腎臓、骨の併存疾患を伴います。 IP 用量の減少により、この主に濃度依存性の毒性が減少すると考えられます。

アタザナビル（レヤタズ）は、HIV 患者の治療のために 2003 年に承認された 1 日 1 回投与の最初のプロテアーゼ阻害剤です。 その良好な安全性プロファイル、製造の容易さ、有効性により、治療法は広く使用され、第一選択として推奨されています。 ヨーロッパでは、アタザナビルは、未治療の患者には1日1回リトナビル100mgで追加投与される300mgの用量が推奨されており、前治療患者にはリトナビル100mgと追加投与された300mgの投与、または他の2種の抗レトロウイルス薬と併用して追加投与なしの400mgの用量が推奨されている。

経口投与後、アタザナビルは、食物摂取に応じて改善された可変バイオアベイラビリティ（Cmin の 40% 増加）と胃内電位水素（pH）に依存して急速に吸収されます。 アタザナビルは血漿タンパク質への結合率が高く (86%)、アイソフォーム 3A4 (CYP3A4) シトクロム P450 によって大部分が代謝されます。 CYP3A4 の発現と機能には個人差があるため、アタザナビルの薬物動態には患者間で大きなばらつきがあります。 リトナビルの同時投与は Cmin を 11.9 倍増加させ、個人間のばらつきを減少させます。 リトナビルの主な効果は、アタザナビルの肝臓クリアランスを減少させることです。 リトナビル 100 mg と 300 mg を併用した場合の排出半減期は 8.6 時間です。 血漿タンパク質結合に調整されたアタザナビルの９０％阻害濃度（ＰＢＡ ＥＣ９０）は１４ｎｇ／ｍｌである。 研究によると、1日1回100 mgのリトナビルと併用して300 mgの標準用量を摂取した場合、定常状態での平均トラフ濃度は、HIV患者における526 ng / mlおよび862 ng / mlでした。 残留治療レベル (Cmin) は 150 ng/ml より大きくなければなりません。 残留血漿濃度とウイルス学的反応との関係は、未治療患者の薬物動態サブスタディ BMS 089 で実証されました。

阻害剤アタザナビルが脂質マップ上で最も忍容性が高い場合、プロテアーゼは高ビリルビン血症や腎結石などの濃度依存性副作用などの特定の副作用の原因となります。 実際、アタザナビルは非結合型ビリルビンの可逆的な上昇を引き起こし、UGT1A1 によるグルクロニド結合型ビリルビンを阻害します。 この影響は患者が簡単に隠すことができず、治療アドヒアランスを妨げる可能性がある重要かつ迷惑な副作用です。 この高ビリルビン血症は濃度依存性であり、ビリルビンの上昇が最も一般的なのはグレード 3 ～ 4 で、アタザナビル C min は 760 ng/ml (研究によると 600 ～ 850 ng/ml) を超えます。

追加のアタザナビルは使用できませんが、注意が必要です。 実際、アタザナビルの使用は、失敗歴やアドヒアランスの悪い患者におけるウイルス学的耐性変異のある患者、およびアタザナビルを妨げる可能性のある他の薬剤を服用している患者では避けるべきである。 リトナビルを使用しない400 mgの用量での薬物動態研究では、60%の症例で予想される最小濃度の150 mg / lを下回る濃度が示されました。 さらに、ブーストなしのアタザナビルとテノホビルの併用についてはほとんど研究されておらず、これら 2 つの分子間の相互作用を考慮すると、薬理学的に注意深く監視する必要があります（リトナビルとテノホビルの併用ではアタザナビルの濃度が約 25% 減少します）。 最後に、INDUMA 研究では、この戦略ではウイルス学的リバウンドはありませんでした。

アタザナビルの単独療法は、この戦略によるウイルス学的失敗を示す研究を考慮すると推奨されません。

2001年のCROI会議で発表された第II相研究における健康患者におけるアタザナビル/r 200/100の評価では、平均Cmin 378 ng/ml（SD = 286 EC）が示された。

アタザナビル/r 200/100への切り替えでウイルス学的に成功した14人のタイ人患者を対象とした後ろ向きコホート研究では、追跡調査中央値68週間（範囲12～165週間）にわたってCVが50コピー/ml未満の維持を示した。 患者のうち 5 人はアタザナビルの Cmin が 150 ng/ml を超えていました (平均 Cmin = 572 ng/ml)。 脂質プロファイルは改善されましたが、大幅ではありませんでした。

アタザナビル / r 300/100 のタイ人患者 22 名を対象とした薬物動態研究では、アタザナビル / r 200/100 2 NRTI に切り替えて、最小濃度は 48.6% 減少し、最小治療濃度 150 ng/ml を超えたままであることが示されました（平均 Cmin = 700 ng/ml）。 ml EC = 470)。

アタザナビル/r 300/100 mg + 2 NRTIによるウイルス抑制（CVが50コピー/ml未満）のイタリア人患者14人（白人10人、アフリカ系4人）を対象に実施されたケーススタディでは、アタザナビルへの切り替え後もウイルス有効性が維持されたことが示された/ r 1 年間の平均追跡調査で 200/100。 アタザナビル C min は 2 人の患者 (ウイルス量は 50 コピー / ml 以下のまま) を除くすべての患者で Cmin を上回り、平均 Cmin は 713ng/ml でした。 切り替え後ビリルビンが減少しました。

最近、大多数の白人患者を対象に、アタザナビル/r 用量 300/50 mg、200/50 mg、および 200/100 mg の薬物動態シミュレーション研究が実施されました。 用量を 200/100 に減量した後のアタザナビルの最低濃度は平均 520 ng/ml (EC = 448) であり、すべて推奨 Cmin を超えたままでした。

合計すると、ウイルス学的平均 Cmin を持つ治療経験のある患者を対象としたアタザナビル / r 200/100 のこれら 4 つの用量減量研究は、520 ～ 713 ng / ml の間であり、治療上の Cmin を大きく上回りました。

アタザナビル用量の減少により、2週間後に血清ビリルビン14.88μmol/lの有意な減少が示された。

このテストは、抗レトロウイルス療法の全体的な反映の最適化の範囲内です。

既存の薬理学データと、アタザナビル / r 200/100 mg に切り替えた患者におけるイタリアとタイの少数のデータを考慮して、ATALOW 研究では、アタザナビル / r 200 / 100 mg の低用量で検出不可能なウイルス量を維持できるという仮説を立てています。治療経験があり、ウイルス学的に成功した患者が対象。

アタザナビル / r 200/100 mg + の用量を減らすことで期待される利点は次のとおりです。

• 特にビリルビンに関してより良い耐性
• 追加免疫アタザナビルを使用せず、テノホビルとNRTIを組み合わせて使用​​する可能性がある、より強力な戦略。
• 1 日 1 回でも同じ簡単さ
• コストの削減 (患者 1 人あたり年間 2,730 ユーロの削減)。