Badanie oceniające skuteczność zmniejszonej dawki atazanawiru u pacjentów zakażonych HIV-1 (ATALOW)

Inhibitory proteazy (PI) są kluczowymi lekami w obecnej strategii terapeutycznej. Mają ważne cechy, takie jak ich siła przeciwwirusowa i wysoka bariera genetyczna.

Jednak ich długotrwałe stosowanie wiąże się z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego, zaburzeniami przemiany materii (lipidowej, węglowodanowej, lipohipertrofii) oraz współistniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi, nerkowymi i kostnymi. Zmniejszenie dawek IP zmniejszyłoby tę głównie zależną od stężenia toksyczność.

Atazanavir (Reyataz) był pierwszym inhibitorem proteazy raz dziennie, zatwierdzonym w 2003 roku do leczenia pacjentów z HIV. Jej korzystny profil bezpieczeństwa, łatwość wykonania i skuteczność sprawiły, że kuracja jest szeroko stosowana i polecana jako pierwszy rzut. Atazanawir jest zalecany w Europie u dotychczas nieleczonych pacjentów w dawce 300 mg raz dziennie wzmocnionej rytonawirem 100 mg oraz u pacjentów leczonych wcześniej w dawce 300 mg wzmocnionej rytonawirem lub w dawce 400 mg bez wzmocnienia w połączeniu z dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Po podaniu doustnym atazanawir jest szybko wchłaniany, a biodostępność poprawia się wraz z przyjmowaniem pokarmu (zwiększenie Cmin o 40%) i zależy od potencjału wodoru (pH) w żołądku. Atazanawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (86%) i jest w dużym stopniu metabolizowany przez izoformę 3A4 (CYP3A4) cytochromu P450. Istnieje duża zmienność farmakokinetyki atazanawiru pomiędzy pacjentami ze względu na osobniczą zmienność ekspresji i funkcji CYP3A4. Jednoczesne podawanie rytonawiru zwiększa Cmin 11,9 razy i zmniejsza zmienność osobniczą. Głównym działaniem rytonawiru jest zmniejszenie klirensu wątrobowego atazanawiru. Jego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 8,6 godziny, gdy jest podawany w dawce 300 mg ze 100 mg rytonawiru. Stężenie hamujące w 90% atazanawiru dostosowane do wiązania z białkami osocza (PBA EC90) wynosi 14 ng/ml. Przy standardowej dawce 300 mg przyjmowanej z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi według badań od 526 ng/ml do 862 ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Resztkowe poziomy terapeutyczne (Cmin) muszą być większe niż 150 ng/ml. Zależność między stężeniem resztkowym w osoczu a odpowiedzią wirusologiczną wykazano w częściowym badaniu farmakokinetycznym BMS 089 u dotychczas nieleczonych pacjentów.

Jeśli inhibitor atazanawir jest najlepiej tolerowany na mapie lipidowej, proteaza jest odpowiedzialna za określone działania niepożądane, takie jak hiperbilirubinemia i kamica nerkowa, działania niepożądane zależne od stężenia. Rzeczywiście, atazanawir jest odpowiedzialny za odwracalne podwyższenie poziomu bilirubiny niezwiązanej, hamując bilirubinę sprzężoną z glukuronidem przez UGT1A1. Efekt ten, trudny do ukrycia przez pacjenta, jest ważnym i dokuczliwym działaniem niepożądanym, które może zakłócać przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Ta hiperbilirubinemia jest zależna od stężenia, z podwyższoną bilirubiną najczęściej stopnia 3-4, Cmin atazanawiru jest większe niż 760 ng/ml (600 do 850 ng/ml według badań).

Nie można stosować wzmocnionego atazanawiru, ale należy zachować ostrożność. Rzeczywiście, należy unikać jego stosowania u pacjentów z niepowodzeniem lub mutacjami oporności wirusologicznej w wywiadzie, u pacjentów ze słabym przestrzeganiem zaleceń oraz u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą zakłócać działanie atazanawiru. Badania farmakokinetyczne dawki 400 mg bez rytonawiru wykazały stężenie poniżej oczekiwanego minimalnego stężenia 150 mg/lw 60% przypadków. Ponadto mało zbadano stosowanie wzmocnionego atazanawiru z tenofowirem i wymaga ono ścisłego monitorowania farmakologicznego ze względu na interakcje między tymi dwiema cząsteczkami (zmniejszenie stężenia atazanawiru o około 25%, gdy nie stosuje się rytonawiru w skojarzeniu z tenofowirem. Wreszcie, w badaniu INDUMA nie stwierdzono odbicia wirusologicznego w tej strategii.

Monoterapia atazanawirem nie jest zalecana w świetle badań wykazujących niepowodzenie wirusologiczne w ramach tej strategii.

Ocena atazanawiru/r 200/100 u zdrowego pacjenta przedstawiona na spotkaniu CROI w 2001 roku w badaniach fazy II wykazała średnią Cmin 378 ng/ml (SD = 286 EC).

Retrospektywne badanie kohortowe z udziałem 14 tajlandzkich pacjentów z wirusologiczną skutecznością po zmianie leczenia na atazanawir/r 200/100 wykazało utrzymanie CV poniżej 50 kopii/ml w okresie obserwacji wynoszącym średnio 68 tygodni (zakres 12-165 tygodni). Pięciu pacjentów miało dawkę atazanawiru Cmin większą niż 150 ng/ml (średnia Cmin = 572 ng/ml). Profil lipidowy poprawił się, ale nie znacząco.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone na 22 tajlandzkich pacjentach przyjmujących atazanawir / r 300/100 w zamianie na atazanawir / r 200/100 2 NRTI wykazało, że minimalne stężenia zmniejszyły się o 48,6%, pozostając powyżej minimalnego stężenia terapeutycznego wynoszącego 150 ng / ml (średnie Cmin = 700 ng / ml EC = 470).

Studium przypadku przeprowadzone na 14 włoskich pacjentach (10 rasy kaukaskiej i 4 pochodzenia afrykańskiego) z supresją wirusologiczną (CV poniżej 50 kopii/ml) za pomocą atazanawiru/r 300/100 mg + 2 NRTI wykazało utrzymanie skuteczności wirusologicznej po zmianie na atazanawir / r 200/100 przy średniej rocznej obserwacji. Cmin atazanawiru było powyżej Cmin u wszystkich z wyjątkiem 2 pacjentów (u których miano wirusa pozostało poniżej 50 kopii/ml), ze średnią Cmin 713 ng/ml. Bilirubina spadła po zmianie.

Ostatnio przeprowadzono symulacyjne badanie farmakokinetyczne u większości pacjentów rasy kaukaskiej dla dawek atazanawiru + r wynoszących 300/50 mg, 200/50 mg i 200/100 mg. Najniższe stężenia atazanawiru po zmniejszeniu dawki 200/100 wynosiły średnio 520 ng/ml (EC = 448) i wszystkie pozostały powyżej zalecanego Cmin.

Łącznie w tych czterech badaniach dotyczących zmniejszenia dawki atazanawiru/r 200/100 u wcześniej leczonych pacjentów ze średnim wirusologicznym Cmin mieściło się między 520 a 713 ng/ml, znacznie powyżej terapeutycznego Cmin.

Zmniejszenie dawki atazanawiru wykazało istotne zmniejszenie stężenia bilirubiny w surowicy o 14,88 μmol/l po 2 tygodniach.

Ten test mieści się w ramach ogólnej optymalizacji odbicia terapii antyretrowirusowej.

W świetle istniejących danych Farmakologii i nielicznych danych włoskich i tajskich dotyczących pacjentów, u których zmieniono leczenie na atazanawir / r 200/100 mg, w badaniu ATALOW postawiono hipotezę, że niższa dawka atazanawiru / r 200 / 100 mg jest w stanie utrzymać niewykrywalne miano wirusa u wcześniej leczonych pacjentów z powodzeniem wirusologicznym.

Oczekiwane korzyści ze zmniejszenia dawki atazanawiru/r 200/100 mg + byłyby następujące:

• Lepsza tolerancja zwłaszcza w zakresie bilirubiny
• Bardziej solidna strategia niż stosowanie wzmocnionego atazanawiru z możliwością zastosowania tenofowiru w połączeniu z NRTI.
• Ta sama prostota, biorąc raz dziennie
• Zmniejszone koszty (2730 euro mniej na pacjenta rocznie).