评估减量阿扎那韦对 HIV-1 感染患者疗效的研究 (ATALOW)

蛋白酶抑制剂 (PI) 是当前治疗策略中的关键疗法。 它们具有抗病毒效力和高遗传屏障等主要品质。

然而，它们的长期使用与胃肠道副作用、代谢紊乱（脂质、碳水化合物、脂肪肥大）和心血管合并症、肾脏和骨骼有关。 IP 剂量的减少将减少这种主要依赖于浓度的毒性。

Atazanavir (Reyataz) 是第一种蛋白酶抑制剂，于 2003 年批准用于治疗 HIV 患者，每日一次。 其良好的安全性、易于制作和有效性使治疗得到广泛使用和推荐的一线治疗。 在欧洲，阿扎那韦被推荐用于初治患者 300 mg 剂量每日一次与利托那韦 100 mg 联合使用，以及在接受过预处理的患者中 300 mg 剂量与 100 mg 利托那韦联合使用或 400 mg 剂量不与其他两种抗逆转录病毒药物联合使用。

口服给药后，阿扎那韦被迅速吸收，随着食物摄入（Cmin 增加 40%）和依赖于胃潜在氢气 (pH) 的可变生物利用度得到改善。 阿扎那韦与血浆蛋白高度结合 (86%)，并且主要由亚型 3A4 (CYP3A4) 细胞色素 P450 代谢。 由于 CYP3A4 表达和功能的个体差异，患者之间阿扎那韦的药代动力学存在很大差异。 利托那韦的共同给药使 Cmin 增加了 11.9 倍，并降低了个体间的变异性。 利托那韦的主要作用是降低阿扎那韦的肝清除率。 当 300 mg 与 100 mg 利托那韦一起给药时，其消除半衰期为 8.6 小时。 调整到血浆蛋白结合（PBA EC90）的阿扎那韦的 90% 抑制浓度为 14ng/ml。 在标准剂量 300 毫克与 100 毫克利托那韦一起服用，每日一次时，根据对 HIV 患者的研究，稳定状态下的平均谷浓度为 526 纳克/毫升和 862 纳克/毫升。 残留治疗水平 (Cmin) 必须大于 150 ng/ml。 残留血浆浓度与病毒学反应之间的关系在初次患者药代动力学子研究 BMS 089 中得到证实。

如果抑制剂阿扎那韦对脂质图谱蛋白酶的耐受性最佳，则会导致特定的副作用，例如高胆红素血症和肾结石，以及浓度依赖性副作用。 事实上，阿扎那韦负责未结合胆红素的可逆升高，通过 UGT1A1 抑制葡萄糖醛酸结合胆红素。 这种不易被患者隐瞒的效果是一种重要且烦人的副作用，可能会影响治疗的依从性。 这种高胆红素血症是浓度依赖性的，胆红素升高最常见的是 3-4 级，阿扎那韦 C min 大于 760 ng/ml（根据研究，600 至 850 ng/ml）。

不可使用增强型阿扎那韦，但要谨慎。 事实上，对于有失败史或病毒学耐药突变史的患者、依从性差的患者以及服用可能干扰阿扎那韦的其他药物的患者，应避免使用它。 不含利托那韦的 400 mg 剂量的药代动力学研究表明，在 60% 的病例中，浓度低于 150 mg / l 的预期最低浓度。 此外，几乎没有研究将阿扎那韦与替诺福韦一起使用，并且需要密切监测药理学，因为这两种分子之间存在相互作用（当没有利托那韦与替诺福韦联合使用时，阿扎那韦的浓度降低了大约 25%。 最后，在 INDUMA 研究中，该策略没有出现病毒学反弹。

鉴于研究表明在这种策略下病毒学失败，不推荐单药阿扎那韦。

在 2001 年 CROI 会议上提交的 II 期研究中，阿扎那韦/r 200/100 在健康患者中的评估显示平均 Cmin 378 ng/ml (SD = 286 EC)。

一项针对 14 名泰国患者的回顾性队列研究显示，在转用阿扎那韦/r 200/100 后取得病毒学成功，结果显示在 68 周（范围 12-165 周）的中位随访期间，CV 维持低于 50 拷贝/毫升。 五名患者的阿扎那韦剂量 Cmin 大于 150 ng/ml（平均 Cmin = 572 ng/ml）。 血脂状况有所改善，但并不显着。

对 22 名服用阿扎那韦 / r 300/100 的泰国患者进行的药代动力学研究转为阿扎那韦 / r 200/100 2 NRTIs，显示最低浓度降低了 48.6%，仍高于最低治疗浓度 150 ng / ml（平均 Cmin = 700 ng /毫升EC = 470）。

对 14 名意大利患者（10 名高加索人和 4 名非洲裔）进行的一项案例研究表明，在使用阿扎那韦/r 300/100 mg + 2 NRTI 进行病毒学抑制（CV 低于 50 拷贝/毫升）后，在改用阿扎那韦后病毒疗效得以维持/ r 200/100 平均随访 1 年。 除 2 名患者（其病毒载量仍低于 50 拷贝/毫升）外，所有患者的阿扎那韦 C min 均高于 Cmin，平均 Cmin 为 713ng/ml。 转换后胆红素下降。

最近，在大多数白人患者中进行了一项药代动力学模拟研究，阿扎那韦/r 剂量为 300/50 mg、200/50 mg 和 200/100 mg。 剂量减少 200/100 后阿扎那韦的最低浓度平均为 520 ng / ml (EC = 448)，并且都保持在推荐的 Cmin 以上。

总的来说，这四项阿扎那韦/r 200/100 剂量减少研究在接受过治疗的患者中进行，病毒学平均 Cmin 在 520 和 713ng/ml 之间，远高于治疗 Cmin。

阿扎那韦剂量的减少显示2周后血清胆红素显着下降14.88μmol/l。

该试验属于抗逆转录病毒治疗的整体反映优化范围内。

鉴于现有的药理学数据以及意大利和泰国很少有数据将患者转换为阿扎那韦/r 200/100 mg，ATALOW 研究假设较低剂量的阿扎那韦/r 200/100 mg 能够维持检测不到的病毒载量在病毒学成功的接受过治疗的患者中。

减少阿扎那韦/r 200/100 mg + 剂量的预期好处是：

• 更好的耐受性，尤其是在胆红素方面
• 一种更稳健的策略，即不使用增强型阿扎那韦，并有可能联合使用替诺福韦 NRTI。
• 每天一次同样的简单
• 降低成本（每位患者每年减少 2,730 欧元）。