Studie som evaluerer effekten av en redusert dose atazanavir hos HIV-1-infiserte pasienter (ATALOW)

Proteasehemmere (PI) er nøkkelbehandlinger i dagens terapeutiske strategi. De har store egenskaper som deres antivirale styrke og høye genetiske barriere.

Imidlertid er deres langvarige bruk assosiert med gastrointestinale bivirkninger, metabolske forstyrrelser (lipid, karbohydrat, lipohypertrofi) og kardiovaskulære komorbiditeter, nyre og bein. Reduksjonen i IP-doser vil redusere denne overveiende konsentrasjonsavhengige toksisiteten.

Atazanavir (Reyataz) var den første proteasehemmeren en gang daglig godkjent i 2003 for behandling av HIV-pasienter. Dens gunstige sikkerhetsprofil, enkle å lage og effektivitet har gjort behandlingen mye brukt og anbefalt førstelinje. Atazanavir anbefales i Europa til naive pasienter med en dose på 300 mg én gang daglig boostet med ritonavir 100 mg, og til den forhåndsbehandlede pasienten med 300 mg forsterket med 100 mg ritonavir eller en dose på 400 mg uten forsterket stoff i kombinasjon med to andre antiretrovirale legemidler.

Etter oral administrering absorberes atazanavir raskt med forbedret variabel biotilgjengelighet ved matinntak (40 % økning i Cmin) og avhengig av magepotensialet hydrogen (pH). Atazanavir er sterkt bundet til plasmaproteiner (86 %) og metaboliseres i stor grad av isoformen 3A4 (CYP3A4) cytokrom P450. Det er stor variasjon i farmakokinetikken til atazanavir mellom pasienter på grunn av interindividuell variasjon i uttrykket og funksjonen til CYP3A4. Samtidig administrering av ritonavir økte 11,9 ganger Cmin og reduserer den interindividuelle variasjonen. Den viktigste effekten av ritonavir er å redusere leverclearance av atazanavir. Halveringstiden for eliminering er 8,6 timer når det administreres med 300 mg med 100 mg ritonavir. 90 % hemmende konsentrasjon av atazanavir justert til plasmaproteinbindingen (PBA EC90) er 14 ng/ml. Ved standarddosen på 300 mg tatt med 100 mg ritonavir én gang daglig, er gjennomsnittlig bunnkonsentrasjon ved steady state ifølge forskning fra 526 ng/ml og 862 ng/ml hos HIV-pasienter. Resterende terapeutiske nivåer (Cmin) må være større enn 150 ng/ml. Forholdet mellom gjenværende plasmakonsentrasjoner og virologisk respons ble vist i den naive pasientfarmakokinetiske substudien BMS 089.

Hvis hemmeren atazanavir er best tolerert på lipidkart er protease ansvarlig for spesifikke bivirkninger som hyperbilirubinemi og nefrolitiasis, konsentrasjonsavhengige bivirkninger. Faktisk er atazanavir ansvarlig for en reversibel økning av ukonjugert bilirubin, og hemmer glukuronidkonjugering av bilirubin av UGT1A1. Denne effekten, som ikke lett skjules av pasienten, er en viktig og irriterende bivirkning som kan forstyrre behandlingens etterlevelse. Denne hyperbilirubinemien er konsentrasjonsavhengig, med forhøyet bilirubin vanligst grad 3-4, atazanavir C min er større enn 760 ng/ml (600 til 850 ng/ml ifølge studier).

Ingen forsterket atazanavir kan brukes, men med forsiktighet. Faktisk bør bruken av det unngås hos pasienter med en historie med svikt eller virologiske resistensmutasjoner hos en pasient med dårlig adherens og hos pasienter som tar andre legemidler som kan forstyrre atazanavir. Farmakokinetiske studier ved en dose på 400 mg uten ritonavir viste en konsentrasjon under forventet minimumskonsentrasjon på 150 mg/l i 60 % av tilfellene. I tillegg er bruken av ikke-forsterket atazanavir med tenofovir lite studert og krever farmakologisk nøye overvåking gitt interaksjonen mellom disse to molekylene (reduksjon på ca. 25 % av konsentrasjonen av atazanavir uten ritonavir i kombinasjon med tenofovir. Til slutt, i INDUMA-studien, var det ingen virologiske tilbakeslag i denne strategien.

Monoterapi atazanavir anbefales ikke i lys av studier som viser virologisk svikt under denne strategien.

Evalueringen av atazanavir/r 200/100 hos friske pasienter presentert på CROI-møtet i 2001 i fase II-studier viste en gjennomsnittlig Cmin 378 ng/ml (SD = 286 EC).

En retrospektiv kohortstudie med 14 thailandske pasienter med virologisk suksess i bytte til atazanavir/r 200/100 viste vedlikehold av en CV mindre enn 50 kopier/ml over en median oppfølging på 68 uker (intervall 12-165 uker). Fem av pasientene hadde en dose atazanavir Cmin hadde større enn 150 ng/ml (gjennomsnittlig Cmin = 572 ng/ml). Lipidprofilen ble forbedret, men ikke signifikant.

En farmakokinetisk studie av 22 thailandske pasienter på atazanavir / r 300/100 i byttet til atazanavir / r 200/100 2 NRTIer viste at minimumskonsentrasjoner ble redusert med 48,6 % som var igjen over den minimale terapeutiske konsentrasjonen på 150 ng/ml (gjennomsnittlig Cminng / 700 ng) ml EC = 470).

En kasusstudie utført på 14 italienske pasienter (10 kaukasiske og 4 av afrikansk opprinnelse) med virologisk suppresjon (CV under 50 kopier/ml) med atazanavir/r 300/100 mg + 2 NRTI viste opprettholdelse av viral effekt etter overgangen til atazanavir / r 200/100 på 1 års gjennomsnittlig oppfølging. Atazanavir C min var over Cmin for alle unntatt 2 pasienter (hvis virusmengde forble under 50 kopier/ml), med en gjennomsnittlig Cmin 713ng/ml. Bilirubin sank etter byttet.

Nylig ble det utført en farmakokinetisk simuleringsstudie på et flertall av kaukasiske pasienter for atazanavir/r-doser på 300/50 mg, 200/50 mg og 200/100 mg. De laveste konsentrasjonene av atazanavir etter dosereduksjon 200/100 var i gjennomsnitt 520 ng/ml (EC = 448), og alle holdt seg over anbefalt Cmin.

Totalt var disse fire dosereduksjonsstudiene av atazanavir/r 200/100 hos behandlingserfarne pasienter med virologisk gjennomsnittlig Cmin mellom 520 og 713 ng/ml, godt over den terapeutiske Cmin.

Reduksjonen i atazanavirdose viste en signifikant reduksjon av serumbilirubin 14,88μmol/l etter 2 uker.

Denne testen er innenfor den generelle refleksjonsoptimaliseringen av antiretroviral terapi.

I lys av eksisterende data fra farmakologi og få data fra italiensk og thailandsk hos pasienter som byttet til atazanavir/r 200/100 mg, antar ATALOW-studien at en lavere dose atazanavir/r 200/100 mg er i stand til å opprettholde en uoppdagbar virusmengde hos behandlingserfarne pasienter med virologisk suksess.

De forventede fordelene med reduksjonen i dosen av atazanavir / r 200/100 mg + vil være:

• En bedre toleranse spesielt når det gjelder bilirubin
• En mer robust strategi enn bruk av ingen boostet atazanavir med mulighet for å bruke tenofovir i kombinasjon NRTI.
• Den samme enkelheten tar en gang om dagen
• Reduserte kostnader (2 730 euro mindre per pasient per år).