Estudo avaliando a eficácia de uma dose reduzida de atazanavir em pacientes infectados pelo HIV-1 (ATALOW)

Os inibidores de protease (IPs) são tratamentos-chave na estratégia terapêutica atual. Eles têm qualidades importantes, como sua potência antiviral e alta barreira genética.

No entanto, seu uso prolongado está associado a efeitos colaterais gastrointestinais, distúrbios metabólicos (lipídios, carboidratos, lipohipertrofia) e comorbidades cardiovasculares, renais e ósseas. A diminuição das doses IP reduziria essa toxicidade predominantemente dependente da concentração.

Atazanavir (Reyataz) foi o primeiro inibidor de protease aprovado uma vez ao dia em 2003 para o tratamento de pacientes com HIV. Seu perfil de segurança favorável, facilidade de confecção e eficácia tornaram o tratamento amplamente utilizado e recomendado como primeira linha. O atazanavir é recomendado na Europa em pacientes virgens na dose de 300 mg uma vez ao dia com ritonavir 100 mg e no paciente pré-tratado com 300 mg reforçados com 100 mg de ritonavir ou uma dose de 400 mg sem reforço em combinação com outros dois medicamentos antirretrovirais.

Após administração oral, o atazanavir é rapidamente absorvido com biodisponibilidade variável melhorada com a ingestão de alimentos (aumento de 40% na Cmin) e dependente do potencial gástrico de hidrogênio (pH). O atazanavir liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (86%) e é largamente metabolizado pela isoforma 3A4 (CYP3A4) do citocromo P450. Existe uma grande variabilidade na farmacocinética do atazanavir entre doentes devido à variabilidade interindividual na expressão e função do CYP3A4. A coadministração de ritonavir aumentou 11,9 vezes a Cmin e diminuiu a variabilidade interindividual. O principal efeito do ritonavir é diminuir a depuração hepática do atazanavir. Sua meia-vida de eliminação é de 8,6 horas quando administrado na dose de 300 mg com 100 mg de ritonavir. A concentração inibitória de 90% do atazanavir ajustada à ligação às proteínas plasmáticas (PBA EC90) é de 14ng/ml. Na dose padrão de 300 mg tomada com 100 mg de ritonavir uma vez ao dia, a concentração média no estado estacionário é de acordo com a pesquisa de 526 ng/ml e 862 ng/ml em pacientes com HIV. Os níveis terapêuticos residuais (Cmin) devem ser superiores a 150 ng/ml. A relação entre as concentrações plasmáticas residuais e a resposta virológica foi demonstrada no subestudo farmacocinético de pacientes virgens BMS 089.

Se o inibidor atazanavir for melhor tolerado no mapa lipídico, a protease é responsável por efeitos colaterais específicos, como hiperbilirrubinemia e nefrolitíase, efeitos colaterais dependentes da concentração. De fato, o atazanavir é responsável por uma elevação reversível da bilirrubina não conjugada, inibindo a bilirrubina de conjugação glicuronídica pela UGT1A1. Este efeito, não facilmente dissimulado pelo paciente, é um efeito colateral importante e incômodo que pode interferir na adesão ao tratamento. Essa hiperbilirrubinemia é dependente da concentração, sendo a bilirrubina elevada mais comum grau 3-4, atazanavir C min é superior a 760 ng/ml (600 a 850 ng/ml segundo estudos).

Nenhum atazanavir potencializado pode ser usado, mas com cautela. De fato, seu uso deve ser evitado em pacientes com histórico de falha ou mutações de resistência virológica, em paciente com baixa adesão e em pacientes que tomam outros medicamentos que possam interferir com o atazanavir. Os estudos farmacocinéticos com uma dose de 400 mg sem ritonavir mostraram uma concentração abaixo da concentração mínima esperada de 150 mg / l em 60% dos casos. Além disso, o uso de atazanavir não potenciado com tenofovir foi pouco estudado e requer um acompanhamento farmacológico rigoroso dada a interação entre estas duas moléculas (diminuição de aproximadamente 25% da concentração de atazanavir quando sem ritonavir em combinação com tenofovir. Finalmente, no estudo INDUMA, não houve repercussões virológicas nesta estratégia.

A monoterapia com atazanavir não é recomendada à luz de estudos que mostram falhas virológicas sob esta estratégia.

A avaliação de atazanavir/r 200/100 em paciente saudável apresentada na reunião do CROI em 2001 em estudos de Fase II mostrou um Cmin médio de 378 ng/ml (DP = 286 EC).

Um estudo de coorte retrospectivo em 14 pacientes tailandeses com sucesso virológico na mudança para atazanavir / r 200/100 mostrou manutenção de um CV inferior a 50 cópias / ml durante um acompanhamento médio de 68 semanas (intervalo 12-165 semanas). Cinco dos pacientes tiveram uma dose de atazanavir Cmin superior a 150 ng/ml (Cmin média = 572 ng/ml). O perfil lipídico melhorou, mas não significativamente.

Um estudo farmacocinético de 22 pacientes tailandeses em atazanavir / r 300/100 em troca de atazanavir / r 200/100 2 NRTIs mostrou concentrações mínimas reduzidas em 48,6% permanecendo acima da concentração terapêutica mínima de 150 ng / ml (média Cmin = 700 ng / ml CE = 470).

Um estudo de caso realizado em 14 pacientes italianos (10 caucasianos e 4 de origem africana) com supressão virológica (CV abaixo de 50 cópias/ml) com atazanavir/r 300/100 mg + 2 NRTI mostrou uma manutenção da eficácia viral após a mudança para atazanavir / r 200/100 em um acompanhamento médio de 1 ano. A Cmin do atazanavir foi superior à Cmin para todos, exceto 2 pacientes (cuja carga viral permaneceu abaixo de 50 cópias/ml), com média da Cmin de 713ng/ml. A bilirrubina diminuiu após a troca.

Recentemente, um estudo de simulação farmacocinética foi realizado na maioria dos pacientes caucasianos para doses de atazanavir/r de 300/50 mg, 200/50 mg e 200/100 mg. As menores concentrações de atazanavir após a redução da dose 200/100 tiveram média de 520 ng/ml (EC = 448) e todas permaneceram acima da Cmin recomendada.

No total, esses quatro estudos de redução de dose de atazanavir/r 200/100 em pacientes com experiência de tratamento com média virológica Cmin ficaram entre 520 e 713 ng/ml, bem acima da Cmin terapêutica.

A diminuição da dose de atazanavir mostrou diminuição significativa da bilirrubina sérica 14,88μmol/l após 2 semanas.

Este teste está dentro da otimização de reflexão geral da terapia antirretroviral.

Tendo em vista os dados existentes de farmacologia e poucos dados italianos e tailandeses em pacientes trocados para atazanavir / r 200/100 mg, o estudo ATALOW levanta a hipótese de que uma dose menor de atazanavir / r 200 / 100 mg é capaz de manter uma carga viral indetectável em pacientes com experiência de tratamento com sucesso virológico.

Os benefícios esperados da redução da dose de atazanavir/r 200/100 mg + seriam:

• Uma melhor tolerância especialmente em termos de bilirrubina
• Uma estratégia mais robusta que não usar atazanavir potenciado com a possibilidade de usar tenofovir em combinação com NRTI.
• A mesma simplicidade tomando uma vez por dia
• Custos reduzidos (menos 2.730 euros por paciente por ano).