Studie hodnotící účinnost snížené dávky atazanaviru u pacientů infikovaných HIV-1 (ATALOW)

Inhibitory proteázy (PI) jsou klíčovou léčbou v současné terapeutické strategii. Mají hlavní vlastnosti, jako je jejich antivirová účinnost a vysoká genetická bariéra.

Jejich dlouhodobé užívání je však spojeno s gastrointestinálními nežádoucími účinky, metabolickými poruchami (lipidy, sacharidy, lipohypertrofie) a kardiovaskulárními komorbiditami, ledvinovými a kostními. Snížení IP dávek by snížilo tuto toxicitu převážně závislou na koncentraci.

Atazanavir (Reyataz) byl prvním inhibitorem proteázy jednou denně schváleným v roce 2003 pro léčbu pacientů s HIV. Jeho příznivý bezpečnostní profil, snadná výroba a účinnost učinily léčbu široce používanou a doporučenou první linií. Atazanavir se v Evropě doporučuje u dosud neléčených pacientů v dávce 300 mg jednou denně posílené ritonavirem 100 mg a u předléčených pacientů v dávce 300 mg posílené 100 mg ritonaviru nebo v dávce 400 mg bez posílení v kombinaci se dvěma dalšími antiretrovirovými léky.

Po perorálním podání je atazanavir rychle absorbován se zlepšenou proměnlivou biologickou dostupností při příjmu potravy (40% zvýšení Cmin) a v závislosti na žaludečním potenciálu vodíku (pH). Atazanavir se silně váže na plazmatické proteiny (86 %) a je z velké části metabolizován izoformou 3A4 (CYP3A4) cytochromem P450. Mezi pacienty existuje velká variabilita farmakokinetiky atazanaviru v důsledku interindividuální variability v expresi a funkci CYP3A4. Současné podávání ritonaviru zvýšilo Cmin 11,9krát a snížilo interindividuální variabilitu. Hlavním účinkem ritonaviru je snížení jaterní clearance atazanaviru. Jeho poločas eliminace je 8,6 hodin při podání v dávce 300 mg se 100 mg ritonaviru. 90% inhibiční koncentrace atazanaviru upravená podle vazby na plazmatické proteiny (PBA EC90) je 14 ng/ml. Při standardní dávce 300 mg užívané se 100 mg ritonaviru jednou denně je průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu u pacientů s HIV podle výzkumu 526 ng/ml a 862 ng/ml. Zbytkové terapeutické hladiny (Cmin) musí být vyšší než 150 ng/ml. Vztah mezi reziduálními plazmatickými koncentracemi a virologickou odpovědí byl prokázán ve farmakokinetické podstudii BMS 089 u naivního pacienta.

Pokud je inhibitor atazanavir nejlépe tolerován na lipidové mapě, proteáza je zodpovědná za specifické vedlejší účinky, jako je hyperbilirubinémie a nefrolitiáza, vedlejší účinky závislé na koncentraci. Atazanavir je skutečně zodpovědný za reverzibilní zvýšení nekonjugovaného bilirubinu, inhibuje glukuronidový konjugovaný bilirubin prostřednictvím UGT1A1. Tento účinek, který pacient nesnadno skrývá, je důležitým a obtěžujícím vedlejším účinkem, který může narušovat adherenci k léčbě. Tato hyperbilirubinémie je závislá na koncentraci, se zvýšeným bilirubinem nejčastěji stupně 3-4, C min atazanaviru je vyšší než 760 ng/ml (600 až 850 ng/ml podle studií).

Nesmí se používat zesílený atazanavir, ale s opatrností. Jeho použití je skutečně třeba se vyvarovat u pacientů s anamnézou selhání nebo mutací virologické rezistence u pacientů se špatnou adherencí au pacientů užívajících jiné léky, které by mohly interferovat s atazanavirem. Farmakokinetické studie v dávce 400 mg bez ritonaviru ukázaly koncentraci pod očekávanou minimální koncentrací 150 mg/l v 60 % případů. Navíc použití neposíleného atazanaviru s tenofovirem bylo málo studováno a vyžaduje pečlivé farmakologické sledování vzhledem k interakci mezi těmito dvěma molekulami (snížení přibližně o 25 % koncentrace atazanaviru bez ritonaviru v kombinaci s tenofovirem. A konečně, ve studii INDUMA nebyly v této strategii žádné virologické odrazy.

Monoterapie atazanavirem se nedoporučuje ve světle studií prokazujících virologická selhání v rámci této strategie.

Hodnocení atazanaviru / r 200/100 u zdravého pacienta prezentované na setkání CROI v roce 2001 ve studiích fáze II ukázalo průměrnou Cmin 378 ng/ml (SD = 286 EC).

Retrospektivní kohortová studie u 14 thajských pacientů s virologickým úspěchem při převedení na atazanavir / r 200/100 prokázala udržení KV nižší než 50 kopií/ml během mediánu sledování 68 týdnů (rozmezí 12-165 týdnů). Pět pacientů mělo dávku atazanaviru vyšší než 150 ng/ml (průměrná Cmin = 572 ng/ml). Lipidový profil se zlepšil, ale ne významně.

Farmakokinetická studie 22 thajských pacientů léčených atazanavirem / r 300/100 převedených na atazanavir / r 200/100 2 NRTI ukázala minimální koncentrace snížené o 48,6 %, zůstávající nad minimální terapeutickou koncentrací 150 ng/ml (průměrná Cmin = 700 ng/ ml EC = 470).

Případová studie provedená u 14 italských pacientů (10 bělochů a 4 afrického původu) s virologickou supresí (CV pod 50 kopií/ml) s atazanavirem/r 300/100 mg + 2 NRTI prokázala zachování virové účinnosti po přechodu na atazanavir / r 200/100 při průměrném ročním sledování. C min atazanaviru byla vyšší než Cmin u všech pacientů kromě 2 (u nichž virová zátěž zůstala pod 50 kopií/ml), s průměrnou Cmin 713 ng/ml. Bilirubin se po výměně snížil.

Nedávno byla u většiny bělošských pacientů provedena farmakokinetická simulační studie pro atazanavir/r v dávkách 300/50 mg, 200/50 mg a 200/100 mg. Nejnižší koncentrace atazanaviru po snížení dávky 200/100 byly v průměru 520 ng/ml (EC = 448) a všechny zůstaly nad doporučenou Cmin.

Celkově byly tyto čtyři studie snížení dávky atazanaviru / r 200/100 u již dříve léčených pacientů s virologickým průměrem Cmin mezi 520 a 713 ng/ml, což je výrazně nad terapeutickou Cmin.

Snížení dávky atazanaviru ukázalo významný pokles sérového bilirubinu 14,88 μmol / l po 2 týdnech.

Tento test je součástí celkové reflexní optimalizace antiretrovirové terapie.

S ohledem na existující údaje z farmakologie a několik údajů z italštiny a thajštiny u převedených pacientů na atazanavir / r 200/100 mg studie ATALOW předpokládá, že nižší dávka atazanaviru / r 200 / 100 mg je schopna udržet nedetekovatelnou virovou zátěž u již léčených pacientů s virologickým úspěchem.

Očekávané přínosy snížení dávky atazanaviru / r 200/100 mg + by byly:

• Lepší tolerance, zejména pokud jde o bilirubin
• Robustnější strategie, která nepoužívá posilovaný atazanavir s možností použití tenofoviru v kombinaci NRTI.
• Stejná jednoduchost s jednou denně
• Snížené náklady (o 2 730 eur méně na pacienta za rok).