Étude évaluant l'efficacité d'une dose réduite d'atazanavir chez des patients infectés par le VIH-1 (ATALOW)

Les inhibiteurs de protéase (IP) sont des traitements clés dans la stratégie thérapeutique actuelle. Ils possèdent des qualités majeures telles que leur pouvoir antiviral et leur haute barrière génétique.

Cependant, leur utilisation à long terme est associée à des effets secondaires gastro-intestinaux, des troubles métaboliques (lipidiques, glucidiques, lipohypertrophie) et des comorbidités cardiovasculaires, rénales et osseuses. La diminution des doses IP réduirait cette toxicité majoritairement concentration-dépendante.

L'atazanavir (Reyataz) a été le premier inhibiteur de protéase une fois par jour approuvé en 2003 pour le traitement des patients atteints du VIH. Son profil d'innocuité favorable, sa facilité de fabrication et son efficacité en ont fait un traitement largement utilisé et recommandé en première intention. L'atazanavir est recommandé en Europe chez le patient naïf à la dose de 300 mg une fois par jour boostée avec 100 mg de ritonavir et chez le patient prétraité à la dose de 300 mg boostée avec 100 mg de ritonavir ou une dose de 400 mg non boostée en association avec deux autres médicaments antirétroviraux.

Après administration orale, l'atazanavir est rapidement absorbé avec une biodisponibilité améliorée variable avec la prise alimentaire (augmentation de 40% de la Cmin) et dépendante du potentiel hydrogène (pH) gastrique. L'atazanavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (86 %) et est largement métabolisé par l'isoforme 3A4 (CYP3A4) du cytochrome P450. Il existe une grande variabilité de la pharmacocinétique de l'atazanavir entre les patients en raison de la variabilité interindividuelle de l'expression et de la fonction du CYP3A4. La co-administration de ritonavir a augmenté de 11,9 fois la Cmin et diminue la variabilité interindividuelle. Le principal effet du ritonavir est de diminuer la clairance hépatique de l'atazanavir. Sa demi-vie d'élimination est de 8,6 heures lorsqu'il est administré à 300 mg avec 100 mg de ritonavir. La concentration inhibitrice à 90% de l'atazanavir ajustée à la liaison aux protéines plasmatiques (PBA EC90) est de 14ng/ml. A la dose standard de 300 mg prise avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, la concentration résiduelle moyenne à l'état d'équilibre est selon les recherches de 526 ng/ml et 862 ng/ml chez les patients VIH. Les niveaux thérapeutiques résiduels (Cmin) doivent être supérieurs à 150 ng/ml. La relation entre les concentrations plasmatiques résiduelles et la réponse virologique a été démontrée dans la sous-étude pharmacocinétique de patients naïfs BMS 089.

Si l'inhibiteur atazanavir est le mieux toléré sur la carte lipidique, la protéase est responsable d'effets secondaires spécifiques tels que l'hyperbilirubinémie et la lithiase néphrétique, effets secondaires concentration-dépendants. En effet, l'atazanavir est responsable d'une élévation réversible de la bilirubine non conjuguée, inhibant la conjugaison glucuronide de la bilirubine par l'UGT1A1. Cet effet, difficilement dissimulable par le patient, est un effet secondaire important et gênant qui peut interférer avec l'observance du traitement. Cette hyperbilirubinémie est concentration-dépendante, avec une élévation de la bilirubine plus fréquente de grade 3-4, la C min de l'atazanavir est supérieure à 760 ng/ml (600 à 850 ng/ml selon les études).

Aucun atazanavir boosté ne peut être utilisé mais avec prudence. En effet, son utilisation doit être évitée chez les patients ayant des antécédents d'échec ou de mutations de résistance virologique chez un patient ayant une mauvaise observance et chez les patients prenant d'autres médicaments pouvant interférer avec l'atazanavir. Les études pharmacocinétiques à la dose de 400 mg sans ritonavir ont montré une concentration inférieure à la concentration minimale attendue de 150 mg/l dans 60% des cas. De plus, l'utilisation de l'atazanavir non boosté avec le ténofovir a été peu étudiée et nécessite une surveillance pharmacologique étroite compte tenu de l'interaction entre ces deux molécules (diminution d'environ 25% de la concentration d'atazanavir lorsqu'il n'y a pas de ritonavir en association avec le ténofovir. Enfin, dans l'étude INDUMA, il n'y a pas eu de rebond virologique dans cette stratégie.

L'atazanavir en monothérapie n'est pas recommandé au vu des études montrant des échecs virologiques dans cette stratégie.

L'évaluation de l'atazanavir/r 200/100 chez le patient sain présentée lors de la réunion CROI en 2001 dans les études de Phase II a montré une Cmin moyenne de 378 ng/ml (ET = 286 CE).

Une étude de cohorte rétrospective chez 14 patients thaïlandais ayant réussi virologiquement à passer à l'atazanavir/r 200/100 a montré le maintien d'un CV inférieur à 50 copies/ml sur un suivi médian de 68 semaines (extrêmes 12-165 semaines). Cinq des patients avaient une dose d'atazanavir Cmin supérieure à 150 ng/ml (moyenne Cmin = 572 ng/ml). Le profil lipidique a été amélioré mais pas de manière significative.

Une étude pharmacocinétique de 22 patients thaïlandais sous atazanavir/r 300/100 en passage à atazanavir/r 200/100 2 INTI a montré des concentrations minimales réduites de 48,6% restant au-dessus de la concentration thérapeutique minimale de 150 ng/ml (moyenne Cmin = 700 ng/ ml CE = 470).

Une étude de cas menée chez 14 patients italiens (10 caucasiens et 4 d'origine africaine) présentant une suppression virologique (CV inférieur à 50 copies/ml) avec atazanavir/r 300/100 mg + 2 INTI a montré un maintien de l'efficacité virale après le passage à l'atazanavir /r 200/100 sur un suivi moyen de 1 an. La Cmin de l'atazanavir était supérieure à la Cmin pour tous sauf 2 patients (dont la charge virale est restée inférieure à 50 copies/ml), avec une Cmin moyenne de 713ng/ml. La bilirubine a diminué après le changement.

Récemment, une étude de simulation pharmacocinétique a été réalisée chez une majorité de patients caucasiens pour des doses d'atazanavir/r à 300/50 mg, 200/50 mg et 200/100 mg. Les concentrations les plus faibles d'atazanavir après réduction de dose 200/100 étaient en moyenne de 520 ng/ml (EC = 448) et toutes restaient supérieures à la Cmin recommandée.

Au total, ces quatre études de réduction de dose d'atazanavir/r 200/100 chez des patients prétraités avec une Cmin virologique moyenne étaient comprises entre 520 et 713ng/ml, bien au-dessus de la Cmin thérapeutique.

La diminution de la dose d'atazanavir a montré une diminution significative de la bilirubine sérique 14.88μmol/l après 2 semaines.

Ce test s'inscrit dans la réflexion globale d'optimisation de la thérapie antirétrovirale.

Au vu des données existantes de Pharmacologie et des quelques données italiennes et thaïlandaises chez les patients passés à l'atazanavir/r 200/100 mg, l'étude ATALOW émet l'hypothèse qu'une dose plus faible d'atazanavir/r 200/100 mg est capable de maintenir une charge virale indétectable chez les patients prétraités avec succès virologique.

Les bénéfices attendus de la réduction de la dose d'atazanavir/r 200/100 mg+ seraient :

• Une meilleure tolérance notamment au niveau de la bilirubine
• Une stratégie plus robuste que l'absence d'atazanavir boosté avec la possibilité d'utiliser le ténofovir en association INTI.
• La même simplicité en prenant une fois par jour
• Coûts réduits (2 730 euros de moins par patient et par an).