Estudio que evalúa la eficacia de una dosis reducida de atazanavir en pacientes infectados por el VIH-1 (ATALOW)

Los inhibidores de la proteasa (IP) son tratamientos clave en la estrategia terapéutica actual. Poseen grandes cualidades como su potencia antiviral y alta barrera genética.

Sin embargo, su uso a largo plazo se asocia con efectos secundarios gastrointestinales, trastornos metabólicos (lípidos, carbohidratos, lipohipertrofia) y comorbilidades cardiovasculares, renales y óseas. La disminución de las dosis IP reduciría esta toxicidad predominantemente dependiente de la concentración.

Atazanavir (Reyataz) fue el primer inhibidor de proteasa aprobado una vez al día en 2003 para el tratamiento de pacientes con VIH. Su favorable perfil de seguridad, facilidad de elaboración y efectividad han hecho que el tratamiento sea ampliamente utilizado y recomendado de primera línea. Atazanavir se recomienda en Europa en pacientes sin tratamiento previo a la dosis de 300 mg una vez al día potenciada con 100 mg de ritonavir y en el paciente pretratado a la dosis de 300 mg potenciada con 100 mg de ritonavir o una dosis de 400 mg sin potenciar en combinación con otros dos fármacos antirretrovirales.

Después de la administración oral, atazanavir se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad variable mejorada con la ingesta de alimentos (aumento del 40 % en la Cmin) y dependiente del hidrógeno potencial gástrico (pH). Atazanavir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (86 %) y se metaboliza en gran medida por la isoforma 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450. Existe una gran variabilidad en la farmacocinética de atazanavir entre pacientes debido a la variabilidad interindividual en la expresión y función de CYP3A4. La coadministración de ritonavir aumenta 11,9 veces la Cmin y disminuye la variabilidad interindividual. El principal efecto de ritonavir es disminuir el aclaramiento hepático de atazanavir. Su vida media de eliminación es de 8,6 horas cuando se administra a 300 mg con 100 mg de ritonavir. La concentración inhibitoria del 90% de atazanavir ajustada a la unión a proteínas plasmáticas (PBA EC90) es de 14 ng/ml. A la dosis estándar de 300 mg tomada con 100 mg de ritonavir una vez al día, la concentración mínima media en estado estacionario es, según investigaciones, de 526 ng/ml y 862 ng/ml en pacientes con VIH. Los niveles terapéuticos residuales (Cmin) deben ser superiores a 150 ng/ml. La relación entre las concentraciones plasmáticas residuales y la respuesta virológica se demostró en el subestudio farmacocinético de pacientes ingenuos BMS 089.

Si el inhibidor atazanavir se tolera mejor en el mapa de lípidos, la proteasa es responsable de efectos secundarios específicos, como hiperbilirrubinemia y nefrolitiasis, efectos secundarios dependientes de la concentración. De hecho, atazanavir es responsable de una elevación reversible de la bilirrubina no conjugada, inhibiendo la bilirrubina de conjugación de glucurónido por UGT1A1. Este efecto, difícilmente disimulado por el paciente, es un efecto secundario importante y molesto que puede interferir con la adherencia al tratamiento. Esta hiperbilirrubinemia es dependiente de la concentración, siendo la bilirrubina elevada más común de grado 3-4, la C min de atazanavir es superior a 760 ng/ml (600 a 850 ng/ml según estudios).

No se puede usar atazanavir potenciado, pero con precaución. De hecho, su uso debe evitarse en pacientes con antecedentes de fracaso o mutaciones de resistencia virológica en un paciente con mala adherencia y en pacientes que toman otros medicamentos que pueden interferir con atazanavir. Los estudios farmacocinéticos a una dosis de 400 mg sin ritonavir mostraron una concentración por debajo de la concentración mínima esperada de 150 mg/l en el 60% de los casos. Además, el uso de atazanavir no potenciado con tenofovir ha sido poco estudiado y requiere un estrecho seguimiento farmacológico dada la interacción entre estas dos moléculas (disminución de aproximadamente un 25% de la concentración de atazanavir cuando no se combina con ritonavir con tenofovir). Finalmente, en el estudio INDUMA no hubo rebotes virológicos en esta estrategia.

No se recomienda la monoterapia con atazanavir a la luz de los estudios que muestran fallas virológicas bajo esta estrategia.

La evaluación de atazanavir/r 200/100 en paciente sano presentada en la reunión de la CROI en 2001 en estudios de Fase II mostró una Cmin media de 378 ng/ml (SD = 286 EC).

Un estudio de cohorte retrospectivo en 14 pacientes tailandeses con éxito virológico al cambiar a atazanavir/r 200/100 mostró el mantenimiento de un CV inferior a 50 copias/ml durante una mediana de seguimiento de 68 semanas (rango 12-165 semanas). Cinco de los pacientes tenían una dosis de atazanavir Cmin superior a 150 ng/ml (media Cmin = 572 ng/ml). El perfil de lípidos mejoró pero no significativamente.

Un estudio farmacocinético de 22 pacientes tailandeses que recibieron atazanavir / r 300/100 y cambiaron a atazanavir / r 200/100 2 NRTI mostró que las concentraciones mínimas se redujeron en un 48,6 % permaneciendo por encima de la concentración terapéutica mínima de 150 ng / ml (Cmin media = 700 ng / ml CE = 470).

Un estudio de caso realizado en 14 pacientes italianos (10 caucásicos y 4 de origen africano) con supresión virológica (CV por debajo de 50 copias/ml) con atazanavir/r 300/100 mg + 2 NRTI mostró un mantenimiento de la eficacia viral después del cambio a atazanavir / r 200/100 en un seguimiento promedio de 1 año. La Cmin de atazanavir estuvo por encima de la Cmin en todos excepto en 2 pacientes (cuya carga viral se mantuvo por debajo de 50 copias/ml), con una Cmin media de 713ng/ml. La bilirrubina disminuyó después del cambio.

Recientemente, se realizó un estudio de simulación farmacocinética en la mayoría de pacientes caucásicos para dosis de atazanavir/r de 300/50 mg, 200/50 mg y 200/100 mg. Las concentraciones más bajas de atazanavir después de la reducción de dosis 200/100 promediaron 520 ng/ml (CE = 448) y todas se mantuvieron por encima de la Cmin recomendada.

En total, estos cuatro estudios de reducción de dosis de atazanavir/r 200/100 en pacientes con tratamiento previo con Cmin media virológica estuvieron entre 520 y 713 ng/ml, muy por encima de la Cmin terapéutica.

La disminución de la dosis de atazanavir mostró una disminución significativa de la bilirrubina sérica de 14,88 μmol/l a las 2 semanas.

Esta prueba se encuentra dentro de la reflexión general de optimización de la terapia antirretroviral.

En vista de los datos existentes de Farmacología y los pocos datos italianos y tailandeses en pacientes cambiados a atazanavir/r 200/100 mg, el estudio ATALOW plantea la hipótesis de que una dosis más baja de atazanavir/r 200/100 mg es capaz de mantener una carga viral indetectable en pacientes con tratamiento previo con éxito virológico.

Los beneficios esperados de la reducción de la dosis de atazanavir/r 200/100 mg+ serían:

• Una mejor tolerancia especialmente en términos de bilirrubina
• Una estrategia más robusta que no usar atazanavir potenciado con la posibilidad de usar tenofovir en combinación con NRTI.
• La misma sencillez tomando una vez al día
• Costes reducidos (2.730 euros menos por paciente al año).