Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer reduzierten Atazanavir-Dosis bei HIV-1-infizierten Patienten (ATALOW)

Proteaseinhibitoren (PIs) sind Schlüsselbehandlungen in der aktuellen Therapiestrategie. Sie verfügen über wichtige Eigenschaften wie ihre antivirale Wirkung und eine hohe genetische Barriere.

Ihre langfristige Anwendung ist jedoch mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, Stoffwechselstörungen (Lipid, Kohlenhydrate, Lipohypertrophie) und kardiovaskulären Begleiterkrankungen, Nieren- und Knochenerkrankungen verbunden. Die Verringerung der IP-Dosen würde diese überwiegend konzentrationsabhängige Toxizität verringern.

Atazanavir (Reyataz) war der erste Proteasehemmer einmal täglich, der 2003 für die Behandlung von HIV-Patienten zugelassen wurde. Aufgrund seines günstigen Sicherheitsprofils, seiner einfachen Herstellung und seiner Wirksamkeit ist die Behandlung weit verbreitet und wird als erste Wahl empfohlen. Atazanavir wird in Europa bei unbehandelten Patienten in einer Dosis von 300 mg einmal täglich, verstärkt mit 100 mg Ritonavir, und bei vorbehandelten Patienten in einer Dosis von 300 mg, verstärkt mit 100 mg Ritonavir, oder einer Dosis von 400 mg ohne Verstärkung in Kombination mit zwei anderen antiretroviralen Arzneimitteln empfohlen.

Nach oraler Verabreichung wird Atazanavir schnell resorbiert und die Bioverfügbarkeit variiert je nach Nahrungsaufnahme (Anstieg der Cmin um 40 %) und hängt vom Wasserstoffpotential (pH) des Magens ab. Atazanavir ist stark an Plasmaproteine ​​gebunden (86 %) und wird größtenteils durch die Isoform 3A4 (CYP3A4) Cytochrom P450 metabolisiert. Aufgrund der interindividuellen Variabilität in der Expression und Funktion von CYP3A4 gibt es große Unterschiede in der Pharmakokinetik von Atazanavir zwischen den Patienten. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir erhöhte die Cmin um das 11,9-fache und verringerte die interindividuelle Variabilität. Die Hauptwirkung von Ritonavir besteht darin, die hepatische Clearance von Atazanavir zu verringern. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 8,6 Stunden, wenn 300 mg mit 100 mg Ritonavir verabreicht werden. Die 90 %ige Hemmkonzentration von Atazanavir, angepasst an die Plasmaproteinbindung (PBA EC90), beträgt 14 ng/ml. Bei der Standarddosis von 300 mg, eingenommen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, liegt die mittlere Talkonzentration im Steady State Untersuchungen zufolge bei 526 ng/ml und 862 ng/ml bei HIV-Patienten. Die verbleibenden therapeutischen Konzentrationen (Cmin) müssen größer als 150 ng/ml sein. Der Zusammenhang zwischen den Restplasmakonzentrationen und der virologischen Reaktion wurde in der pharmakokinetischen Teilstudie BMS 089 bei naiven Patienten nachgewiesen.

Wenn der Inhibitor Atazanavir auf der Lipidkarte am besten vertragen wird, ist die Protease für spezifische Nebenwirkungen wie Hyperbilirubinämie und Nephrolithiasis verantwortlich, also konzentrationsabhängige Nebenwirkungen. Tatsächlich ist Atazanavir für eine reversible Erhöhung des unkonjugierten Bilirubins verantwortlich und hemmt die Glucuronid-Konjugation von Bilirubin durch UGT1A1. Dieser vom Patienten nicht leicht zu verbergende Effekt ist eine wichtige und störende Nebenwirkung, die die Einhaltung der Behandlung beeinträchtigen kann. Diese Hyperbilirubinämie ist konzentrationsabhängig, wobei ein erhöhter Bilirubinspiegel am häufigsten Grad 3–4 ist, der Cmin-Wert von Atazanavir liegt über 760 ng/ml (Studien zufolge 600 bis 850 ng/ml).

Es darf kein geboostertes Atazanavir verwendet werden, jedoch mit Vorsicht. In der Tat sollte die Anwendung bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit ein Versagen oder virologische Resistenzmutationen aufgetreten sind, bei Patienten mit schlechter Therapietreue und bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen, die Atazanavir beeinträchtigen könnten. Pharmakokinetische Studien bei einer Dosis von 400 mg ohne Ritonavir zeigten in 60 % der Fälle eine Konzentration unterhalb der erwarteten Mindestkonzentration von 150 mg/l. Darüber hinaus wurde die Verwendung von nicht geboostertem Atazanavir mit Tenofovir nur wenig untersucht und erfordert aufgrund der Wechselwirkung zwischen diesen beiden Molekülen eine engmaschige pharmakologische Überwachung (Abnahme der Atazanavir-Konzentration um etwa 25 % ohne Ritonavir in Kombination mit Tenofovir). Schließlich kam es in der INDUMA-Studie bei dieser Strategie zu keinen virologischen Rückschlägen.

Eine Monotherapie mit Atazanavir wird angesichts von Studien, die virologische Misserfolge bei dieser Strategie zeigen, nicht empfohlen.

Die auf dem CROI-Treffen im Jahr 2001 vorgestellte Bewertung von Atazanavir / r 200/100 in Phase-II-Studien bei gesunden Patienten ergab eine mittlere Cmin von 378 ng / ml (SD = 286 EC).

Eine retrospektive Kohortenstudie an 14 thailändischen Patienten mit virologischem Erfolg bei der Umstellung auf Atazanavir/R 200/100 zeigte die Aufrechterhaltung eines CV von weniger als 50 Kopien/ml über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 68 Wochen (Bereich 12–165 Wochen). Fünf der Patienten hatten eine Atazanavir-Cmin-Dosis von mehr als 150 ng/ml (mittlere Cmin = 572 ng/ml). Das Lipidprofil wurde verbessert, jedoch nicht signifikant.

Eine pharmakokinetische Studie an 22 thailändischen Patienten, die Atazanavir / R 300/100 erhielten und auf Atazanavir / R 200/100 2 NRTIs umstellten, zeigte, dass die Mindestkonzentrationen um 48,6 % reduziert waren und über der minimalen therapeutischen Konzentration von 150 ng / ml blieben (mittlere Cmin = 700 ng / ml EC = 470).

Eine an 14 italienischen Patienten (10 Kaukasier und 4 afrikanischer Herkunft) mit virologischer Suppression (CV unter 50 Kopien/ml) mit Atazanavir/r 300/100 mg + 2 NRTI durchgeführte Fallstudie zeigte eine Aufrechterhaltung der viralen Wirksamkeit nach der Umstellung auf Atazanavir / r 200/100 bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von einem Jahr. Die Cmin von Atazanavir lag bei allen außer bei zwei Patienten (deren Viruslast unter 50 Kopien/ml blieb) über Cmin, mit einer mittleren Cmin von 713 ng/ml. Bilirubin nahm nach der Umstellung ab.

Kürzlich wurde eine pharmakokinetische Simulationsstudie bei einem Großteil der kaukasischen Patienten für Atazanavir/r-Dosen von 300/50 mg, 200/50 mg und 200/100 mg durchgeführt. Die niedrigsten Konzentrationen von Atazanavir nach einer Dosisreduktion um 200/100 lagen im Durchschnitt bei 520 ng/ml (EC = 448) und blieben alle über der empfohlenen Cmin.

Insgesamt lagen diese vier Studien zur Dosisreduktion von Atazanavir / r 200/100 bei behandlungserfahrenen Patienten mit virologischen durchschnittlichen Cmin zwischen 520 und 713 ng/ml, deutlich über dem therapeutischen Cmin.

Die Verringerung der Atazanavir-Dosis zeigte einen signifikanten Rückgang des Serumbilirubins von 14,88 μmol/l nach 2 Wochen.

Dieser Test liegt im Rahmen der Gesamtreflexionsoptimierung der antiretroviralen Therapie.

Angesichts der vorhandenen Daten der Pharmakologie und einiger weniger italienischer und thailändischer Daten bei Patienten, die auf Atazanavir/R 200/100 mg umgestellt wurden, geht die ATALOW-Studie davon aus, dass eine niedrigere Dosis von Atazanavir/R 200/100 mg in der Lage ist, eine nicht nachweisbare Viruslast aufrechtzuerhalten bei behandlungserfahrenen Patienten mit virologischem Erfolg.

Die erwarteten Vorteile einer Dosisreduktion von Atazanavir / r 200/100 mg + wären:

• Eine bessere Verträglichkeit, insbesondere im Hinblick auf Bilirubin
• Eine robustere Strategie besteht darin, kein geboostertes Atazanavir zu verwenden, mit der Möglichkeit, Tenofovir in Kombination mit NRTI zu verwenden.
• Die gleiche Einfachheit, einmal täglich einzunehmen
• Reduzierte Kosten (2.730 Euro weniger pro Patient und Jahr).