Studie ter evaluatie van de werkzaamheid van een verlaagde dosis atazanavir bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten (ATALOW)

Proteaseremmers (PI's) zijn sleutelbehandelingen in de huidige therapeutische strategie. Ze hebben belangrijke eigenschappen, zoals hun antivirale kracht en hoge genetische barrière.

Hun langdurig gebruik wordt echter in verband gebracht met gastro-intestinale bijwerkingen, stofwisselingsstoornissen (lipiden, koolhydraten, lipohypertrofie) en cardiovasculaire comorbiditeiten, nier- en botaandoeningen. De verlaging van IP-doses zou deze overwegend concentratieafhankelijke toxiciteit verminderen.

Atazanavir (Reyataz) was de eerste eenmaal daagse proteaseremmer die in 2003 werd goedgekeurd voor de behandeling van hiv-patiënten. Het gunstige veiligheidsprofiel, het gemak waarmee het gemaakt kan worden en de doeltreffendheid hebben ervoor gezorgd dat de behandeling veel gebruikt en aanbevolen wordt als eerstelijnsbehandeling. Atazanavir wordt in Europa aanbevolen bij naïeve patiënten in de dosis van 300 mg eenmaal daags geboost met ritonavir 100 mg en bij de voorbehandelde patiënt in de dosis van 300 mg geboost met 100 mg ritonavir of een dosis van 400 mg zonder geboost in combinatie met twee andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Na orale toediening wordt atazanavir snel geabsorbeerd met verbeterde variabele biologische beschikbaarheid bij voedselinname (40% toename in Cmin) en afhankelijk van de maagpotentiaal waterstof (pH). Atazanavir is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (86%) en wordt grotendeels gemetaboliseerd door het isoform 3A4 (CYP3A4) cytochroom P450. Er is een grote variabiliteit in de farmacokinetiek van atazanavir tussen patiënten als gevolg van interindividuele variabiliteit in de expressie en functie van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van ritonavir verhoogde de Cmin met 11,9 maal en verminderde de interindividuele variabiliteit. Het belangrijkste effect van ritonavir is het verminderen van de hepatische klaring van atazanavir. De eliminatiehalfwaardetijd is 8,6 uur bij toediening van 300 mg met 100 mg ritonavir. 90% remmende concentratie van atazanavir aangepast aan de plasma-eiwitbinding (PBA EC90) is 14 ng/ml. Bij de standaarddosis van 300 mg ingenomen met 100 mg ritonavir eenmaal daags, is de gemiddelde dalconcentratie bij steady-state volgens onderzoek 526 ng/ml en 862 ng/ml bij hiv-patiënten. Resterende therapeutische niveaus (Cmin) moeten groter zijn dan 150 ng/ml. De relatie tussen de residuele plasmaconcentraties en de virologische respons werd aangetoond in de naïeve farmacokinetische substudie BMS 089.

Als de remmer atazanavir het best wordt verdragen op de lipidenkaart, is protease verantwoordelijk voor specifieke bijwerkingen zoals hyperbilirubinemie en nefrolithiase, concentratieafhankelijke bijwerkingen. Atazanavir is inderdaad verantwoordelijk voor een reversibele verhoging van ongeconjugeerd bilirubine, waardoor glucuronideconjugatie bilirubine door UGT1A1 wordt geremd. Dit effect, dat niet gemakkelijk door de patiënt wordt verborgen, is een belangrijke en vervelende bijwerking die de therapietrouw kan verstoren. Deze hyperbilirubinemie is concentratie-afhankelijk, met verhoogd bilirubine meest voorkomend graad 3-4, atazanavir Cmin is groter dan 760 ng/ml (600 tot 850 ng/ml volgens studies).

Er mag geen geboost atazanavir worden gebruikt, maar met de nodige voorzichtigheid. Het gebruik ervan moet inderdaad worden vermeden bij patiënten met een voorgeschiedenis van falen of virologische resistentiemutaties, bij patiënten met een slechte therapietrouw en bij patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die de werking van atazanavir kunnen verstoren. Farmacokinetische studies bij een dosis van 400 mg zonder ritonavir lieten in 60% van de gevallen een concentratie zien die lager was dan de verwachte minimale concentratie van 150 mg/l. Bovendien is het gebruik van atazanavir zonder geboost met tenofovir weinig onderzocht en vereist nauwlettend farmacologisch toezicht gezien de interactie tussen deze twee moleculen (daling van ongeveer 25% van de concentratie van atazanavir wanneer ritonavir in combinatie met tenofovir niet wordt gebruikt. Ten slotte waren er in de INDUMA-studie geen virologische rebounds in deze strategie.

Monotherapie atazanavir wordt niet aanbevolen in het licht van studies die virologisch falen bij deze strategie aantonen.

De evaluatie van atazanavir/r 200/100 bij gezonde patiënten gepresenteerd op de CROI-bijeenkomst in 2001 in fase II-onderzoeken toonde een gemiddelde Cmin van 378 ng/ml (SD = 286 EC).

Een retrospectieve cohortstudie bij 14 Thaise patiënten met virologisch succes bij het overschakelen op atazanavir/r 200/100 toonde aan dat het CV van minder dan 50 kopieën/ml behouden bleef gedurende een mediane follow-up van 68 weken (spreiding 12-165 weken). Vijf van de patiënten hadden een dosis atazanavir die een Cmin had van meer dan 150 ng/ml (gemiddelde Cmin = 572 ng/ml). Het lipidenprofiel was verbeterd, maar niet significant.

Een farmacokinetische studie van 22 Thaise patiënten die atazanavir/r 300/100 gebruikten en overgingen op atazanavir/r 200/100 2 NRTI's toonde minimale concentraties die met 48,6% verminderden en boven de minimale therapeutische concentratie van 150 ng/ml bleven (gemiddelde Cmin = 700 ng/ml). mlEC = 470).

Een casestudy uitgevoerd bij 14 Italiaanse patiënten (10 blanke en 4 van Afrikaanse origine) met virologische onderdrukking (CV lager dan 50 kopieën/ml) met atazanavir/r 300/100 mg + 2 NRTI toonde aan dat de virale werkzaamheid behouden bleef na de overstap naar atazanavir / r 200/100 bij een gemiddelde follow-up van 1 jaar. De Cmin van atazanavir was boven de Cmin voor alle patiënten behalve 2 (waarvan de virale last onder de 50 kopieën/ml bleef), met een gemiddelde Cmin van 713 ng/ml. Bilirubine daalde na de overstap.

Onlangs werd een farmacokinetische simulatiestudie uitgevoerd bij een meerderheid van blanke patiënten voor atazanavir/r-doses van 300/50 mg, 200/50 mg en 200/100 mg. De laagste concentraties atazanavir na dosisverlaging 200/100 waren gemiddeld 520 ng/ml (EC = 448) en bleven allemaal boven de aanbevolen Cmin.

In totaal lagen deze vier onderzoeken naar dosisverlaging van atazanavir/r 200/100 bij eerder behandelde patiënten met een virologische gemiddelde Cmin tussen 520 en 713 ng/ml, ruim boven de therapeutische Cmin.

De verlaging van de dosis atazanavir toonde na 2 weken een significante afname van serumbilirubine 14,88 μmol/l.

Deze test valt binnen de algehele reflectie-optimalisatie van antiretrovirale therapie.

Gezien de bestaande gegevens van Farmacologie en de weinige Italiaanse en Thaise gegevens over overgeschakelde patiënten op atazanavir / r 200/100 mg, veronderstelt de ATALOW-studie dat een lagere dosis atazanavir / r 200 / 100 mg een niet-detecteerbare virale lading kan behouden bij eerder behandelde patiënten met virologisch succes.

De verwachte voordelen van de verlaging van de dosis atazanavir / r 200/100 mg + zijn:

• Een betere tolerantie, vooral op het gebied van bilirubine
• Een robuustere strategie dan het gebruik van geen gebooste atazanavir met de mogelijkheid om tenofovir te gebruiken in combinatie met NRTI.
• Dezelfde eenvoud die eenmaal per dag wordt ingenomen
• Lagere kosten (2.730 euro minder per patiënt per jaar).