Studio che valuta l'efficacia di una dose ridotta di atazanavir nei pazienti con infezione da HIV-1 (ATALOW)

Gli inibitori della proteasi (PI) sono trattamenti chiave nell'attuale strategia terapeutica. Hanno qualità importanti come la loro potenza antivirale e l'elevata barriera genetica.

Tuttavia, il loro uso a lungo termine è associato a effetti collaterali gastrointestinali, disturbi metabolici (lipidi, carboidrati, lipoipertrofia) e comorbilità cardiovascolari, renali e ossee. La diminuzione delle dosi IP ridurrebbe questa tossicità prevalentemente dipendente dalla concentrazione.

Atazanavir (Reyataz) è stato il primo inibitore della proteasi una volta al giorno approvato nel 2003 per il trattamento dei pazienti affetti da HIV. Il suo profilo di sicurezza favorevole, la facilità di realizzazione e l'efficacia hanno reso il trattamento ampiamente utilizzato e raccomandato come prima linea. Atazanavir è raccomandato in Europa nei pazienti naïve alla dose di 300 mg una volta al giorno potenziata con ritonavir 100 mg e nei pazienti pretrattati alla dose di 300 mg potenziata con 100 mg di ritonavir o alla dose di 400 mg non potenziata in combinazione con altri due farmaci antiretrovirali.

Dopo somministrazione orale, l'atazanavir viene rapidamente assorbito con una migliore biodisponibilità variabile con l'assunzione di cibo (aumento del 40% della Cmin) e dipendente dal potenziale gastrico di idrogeno (pH). Atazanavir è altamente legato alle proteine ​​plasmatiche (86%) ed è ampiamente metabolizzato dall'isoforma 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450. Esiste una grande variabilità nella farmacocinetica di atazanavir tra i pazienti a causa della variabilità interindividuale nell'espressione e nella funzione del CYP3A4. La co-somministrazione di ritonavir ha aumentato di 11,9 volte la Cmin e diminuisce la variabilità interindividuale. L'effetto principale di ritonavir è quello di diminuire la clearance epatica di atazanavir. La sua emivita di eliminazione è di 8,6 ore quando somministrato a 300 mg con 100 mg di ritonavir. La concentrazione inibitoria al 90% di atazanavir adattata al legame con le proteine ​​plasmatiche (PBA EC90) è di 14 ng/ml. Alla dose standard di 300 mg assunta con 100 mg di ritonavir una volta al giorno, la concentrazione minima media allo stato stazionario è secondo la ricerca da 526 ng/ml e 862 ng/ml nei pazienti affetti da HIV. I livelli terapeutici residui (Cmin) devono essere superiori a 150 ng/ml. La relazione tra le concentrazioni plasmatiche residue e la risposta virologica è stata dimostrata nel sottostudio di farmacocinetica del paziente naive BMS 089.

Se l'inibitore atazanavir è meglio tollerato sulla mappa lipidica la proteasi è responsabile di specifici effetti collaterali quali iperbilirubinemia e nefrolitiasi, effetti collaterali concentrazione-dipendenti. Infatti, l'atazanavir è responsabile di un aumento reversibile della bilirubina non coniugata, inibendo la bilirubina di coniugazione del glucuronide da parte dell'UGT1A1. Questo effetto, non facilmente dissimulabile dal paziente, è un importante e fastidioso effetto collaterale che può interferire con l'aderenza al trattamento. Questa iperbilirubinemia è dipendente dalla concentrazione, con bilirubina elevata più comune di grado 3-4, la C min di atazanavir è superiore a 760 ng/ml (da 600 a 850 ng/ml secondo gli studi).

Non può essere usato atazanavir potenziato, ma con cautela. Infatti, il suo uso dovrebbe essere evitato in pazienti con una storia di fallimento o mutazioni di resistenza virologica in un paziente con scarsa aderenza e in pazienti che assumono altri farmaci che potrebbero interferire con l'atazanavir. Studi di farmacocinetica alla dose di 400 mg senza ritonavir hanno mostrato una concentrazione inferiore alla concentrazione minima prevista di 150 mg/l nel 60% dei casi. Inoltre, l'uso di atazanavir non potenziato con tenofovir è stato poco studiato e richiede un attento monitoraggio farmacologico data l'interazione tra queste due molecole (diminuzione di circa il 25% della concentrazione di atazanavir senza ritonavir in combinazione con tenofovir. Infine, nello studio INDUMA, non ci sono stati rimbalzi virologici in questa strategia.

La monoterapia con atazanavir non è raccomandata alla luce di studi che mostrano fallimenti virologici nell'ambito di questa strategia.

La valutazione di atazanavir/r 200/100 in paziente sano presentata al meeting CROI nel 2001 negli studi di Fase II ha mostrato una Cmin media 378 ng/ml (SD = 286 EC).

Uno studio di coorte retrospettivo su 14 pazienti thailandesi con successo virologico passati ad atazanavir/r 200/100 ha mostrato il mantenimento di un CV inferiore a 50 copie/ml su un follow-up mediano di 68 settimane (range 12-165 settimane). Cinque dei pazienti avevano una dose di atazanavir Cmin superiore a 150 ng/ml (media Cmin = 572 ng/ml). Il profilo lipidico è migliorato ma non in modo significativo.

Uno studio di farmacocinetica su 22 pazienti thailandesi trattati con atazanavir/r 300/100 in passaggio ad atazanavir/r 200/100 2 NRTI ha mostrato concentrazioni minime ridotte del 48,6% rimanendo al di sopra della concentrazione terapeutica minima di 150 ng/ml (Cmin media = 700 ng/ ml CE = 470).

Un caso studio condotto su 14 pazienti italiani (10 caucasici e 4 di origine africana) con soppressione virologica (CV inferiore a 50 copie/ml) con atazanavir/r 300/100 mg + 2 NRTI ha evidenziato un mantenimento dell'efficacia virale dopo lo switch ad atazanavir /r 200/100 su un follow-up medio di 1 anno. La Cmin di atazanavir era superiore alla Cmin per tutti tranne 2 pazienti (la cui carica virale è rimasta al di sotto di 50 copie/ml), con una Cmin media di 713 ng/ml. La bilirubina è diminuita dopo il passaggio.

Recentemente, uno studio di simulazione farmacocinetica è stato eseguito nella maggior parte dei pazienti caucasici per dosi di atazanavir/r a 300/50 mg, 200/50 mg e 200/100 mg. Le concentrazioni più basse di atazanavir dopo la riduzione della dose 200/100 erano in media di 520 ng/ml (EC = 448) e tutte sono rimaste al di sopra della Cmin raccomandata.

In totale, questi quattro studi di riduzione della dose di atazanavir/r 200/100 in pazienti con esperienza di trattamento con Cmin media virologica erano compresi tra 520 e 713 ng/ml, ben al di sopra della Cmin terapeutica.

La diminuzione della dose di atazanavir ha mostrato una diminuzione significativa della bilirubina sierica di 14,88μmol/l dopo 2 settimane.

Questo test rientra nell'ottimizzazione complessiva della riflessione della terapia antiretrovirale.

Alla luce dei dati esistenti di Farmacologia e dei pochi dati italiani e tailandesi nei pazienti passati ad atazanavir/r 200/100 mg, lo studio ATALOW ipotizza che una dose inferiore di atazanavir/r 200/100 mg sia in grado di mantenere una carica virale non rilevabile in pazienti già trattati con successo virologico.

I benefici attesi dalla riduzione della dose di atazanavir/r 200/100 mg+ sarebbero:

• Una migliore tolleranza soprattutto in termini di bilirubina
• Una strategia più robusta rispetto all'utilizzo di atazanavir non potenziato con la possibilità di utilizzare tenofovir in combinazione con NRTI.
• La stessa semplicità prendendo una volta al giorno
• Costi ridotti (2.730 euro in meno per paziente all'anno).