Undersøgelse, der evaluerer effektiviteten af ​​en reduceret dosis atazanavir hos HIV-1-inficerede patienter (ATALOW)

Proteasehæmmere (PI'er) er nøglebehandlinger i den nuværende terapeutiske strategi. De har store kvaliteter såsom deres antivirale styrke og høje genetiske barriere.

Men deres langvarige brug er forbundet med gastrointestinale bivirkninger, metaboliske forstyrrelser (lipid, kulhydrat, lipohypertrofi) og hjerte-kar-komorbiditet, nyre- og knoglesygdomme. Faldet i IP-doser ville reducere denne overvejende koncentrationsafhængige toksicitet.

Atazanavir (Reyataz) var den første proteasehæmmer en gang dagligt godkendt i 2003 til behandling af HIV-patienter. Dens gunstige sikkerhedsprofil, lette fremstilling og effektivitet har gjort behandlingen meget brugt og anbefalet første linje. Atazanavir anbefales i Europa til naive patienter med en dosis på 300 mg én gang daglig boostet med ritonavir 100 mg og til den forbehandlede patient med 300 mg boostet med 100 mg ritonavir eller en dosis på 400 mg uden forstærkning i kombination med to andre antiretrovirale lægemidler.

Efter oral administration absorberes atazanavir hurtigt med forbedret variabel biotilgængelighed ved fødeindtagelse (40 % stigning i Cmin) og afhængig af gastrisk potentiale for hydrogen (pH). Atazanavir er stærkt bundet til plasmaproteiner (86 %) og metaboliseres hovedsageligt af isoformen 3A4 (CYP3A4) cytokrom P450. Der er stor variation i atazanavirs farmakokinetik mellem patienter på grund af interindividuel variabilitet i ekspression og funktion af CYP3A4. Samtidig administration af ritonavir øgede 11,9 gange Cmin og mindsker den interindividuelle variabilitet. Den væsentligste effekt af ritonavir er at reducere leverclearance af atazanavir. Dets eliminationshalveringstid er 8,6 timer, når det administreres ved 300 mg med 100 mg ritonavir. 90 % hæmmende koncentration af atazanavir justeret til plasmaproteinbindingen (PBA EC90) er 14 ng/ml. Ved standarddosis på 300 mg taget med 100 mg ritonavir én gang dagligt er den gennemsnitlige laveste koncentration ved steady state ifølge forskning fra 526 ng/ml og 862 ng/ml hos HIV-patienter. Resterende terapeutiske niveauer (Cmin) skal være større end 150 ng/ml. Forholdet mellem de resterende plasmakoncentrationer og virologisk respons blev påvist i det naive patientfarmakokinetiske substudie BMS 089.

Hvis inhibitoren atazanavir bedst tolereres på lipidkort, er protease ansvarlig for specifikke bivirkninger såsom hyperbilirubinæmi og nefrolithiasis, koncentrationsafhængige bivirkninger. Faktisk er atazanavir ansvarlig for en reversibel stigning i ukonjugeret bilirubin, hvilket hæmmer glucuronid-konjugationsbilirubin af UGT1A1. Denne effekt, som ikke let skjules af patienten, er en vigtig og irriterende bivirkning, der kan forstyrre behandlingens overholdelse. Denne hyperbilirubinæmi er koncentrationsafhængig, med forhøjet bilirubin mest almindelig grad 3-4, atazanavir C min er større end 760 ng/ml (600 til 850 ng/ml ifølge undersøgelser).

Ingen boostet atazanavir må anvendes, men med forsigtighed. Det bør faktisk undgås hos patienter med en historie med svigt eller virologiske resistensmutationer hos en patient med dårlig adhærens og hos patienter, der tager andre lægemidler, der kan interferere med atazanavir. Farmakokinetiske undersøgelser ved en dosis på 400 mg uden ritonavir viste en koncentration under den forventede minimumskoncentration på 150 mg/l i 60 % af tilfældene. Derudover er brugen af ​​ikke-boostet atazanavir sammen med tenofovir kun blevet undersøgt lidt og kræver farmakologisk nøje monitorering i betragtning af interaktionen mellem disse to molekyler (fald på ca. 25 % af koncentrationen af ​​atazanavir uden ritonavir i kombination med tenofovir. Endelig var der i INDUMA-undersøgelsen ingen virologiske rebounds i denne strategi.

Monoterapi atazanavir anbefales ikke i lyset af undersøgelser, der viser virologiske svigt under denne strategi.

Evalueringen af ​​atazanavir/r 200/100 hos raske patienter præsenteret på CROI-mødet i 2001 i fase II-studier viste en gennemsnitlig Cmin på 378 ng/ml (SD = 286 EC).

Et retrospektivt kohortestudie med 14 thailandske patienter med virologisk succes i at skifte til atazanavir/r 200/100 viste opretholdelse af et CV på mindre end 50 kopier/ml over en median opfølgning på 68 uger (interval 12-165 uger). Fem af patienterne havde en dosis af atazanavir. Cmin havde mere end 150 ng/ml (gennemsnitlig Cmin = 572 ng/ml). Lipidprofilen blev forbedret, men ikke signifikant.

En farmakokinetisk undersøgelse af 22 thailandske patienter på atazanavir / r 300/100 i skiftet til atazanavir / r 200/100 2 NRTI'er viste minimumskoncentrationer reduceret med 48,6 %, forbliver over den minimale terapeutiske koncentration på 150 ng/ml (gennemsnitlig Cminng / 700 ng ml EC = 470).

Et casestudie udført med 14 italienske patienter (10 kaukasiske og 4 af afrikansk oprindelse) med virologisk suppression (CV under 50 kopier/ml) med atazanavir/r 300/100 mg + 2 NRTI viste en opretholdelse af viral effekt efter skiftet til atazanavir / r 200/100 på en 1 års gennemsnitlig opfølgning. Atazanavir C min var over Cmin for alle undtagen 2 patienter (hvis virusmængde forblev under 50 kopier/ml), med en gennemsnitlig Cmin 713ng/ml. Bilirubin faldt efter skiftet.

For nylig blev der udført et farmakokinetisk simuleringsstudie i et flertal af kaukasiske patienter for atazanavir/r-doser på 300/50 mg, 200/50 mg og 200/100 mg. De laveste koncentrationer af atazanavir efter dosisreduktion 200/100 var i gennemsnit 520 ng/ml (EC = 448), og alle forblev over den anbefalede Cmin.

I alt var disse fire dosisreduktionsundersøgelser af atazanavir/r 200/100 hos behandlingserfarne patienter med virologisk gennemsnitlig Cmin mellem 520 og 713 ng/ml, et godt stykke over den terapeutiske Cmin.

Faldet i atazanavirdosis viste et signifikant fald i serumbilirubin 14,88μmol/l efter 2 uger.

Denne test er inden for den overordnede refleksionsoptimering af antiretroviral terapi.

I lyset af de eksisterende data fra farmakologi og få data fra italiensk og thailandsk hos patienter, der skiftede til atazanavir/r 200/100 mg, antager ATALOW-undersøgelsen, at en lavere dosis af atazanavir/r 200/100 mg er i stand til at opretholde en uopdagelig viral belastning hos behandlingserfarne patienter med virologisk succes.

De forventede fordele ved reduktionen i dosis af atazanavir/r 200/100 mg + ville være:

• En bedre tolerance især med hensyn til bilirubin
• En mere robust strategi end at bruge ingen boostet atazanavir med mulighed for at bruge tenofovir i kombination NRTI.
• Den samme enkelhed tager en gang om dagen
• Reducerede omkostninger (2.730 euro mindre pr. patient pr. år).