HIV-1 감염 환자에서 Atazanavir 용량 감소의 효능 평가 연구 (ATALOW)

프로테아제 억제제(PI)는 현재 치료 전략의 핵심 치료법입니다. 그들은 항 바이러스 효능 및 높은 유전 적 장벽과 같은 주요 특성을 가지고 있습니다.

그러나 장기간 사용하면 위장 부작용, 대사 장애(지질, 탄수화물, 지방비대증) 및 심혈관 합병증, 신장 및 뼈와 관련이 있습니다. IP 복용량의 감소는 이러한 주로 농도 의존적 ​​독성을 감소시킬 것입니다.

Atazanavir(Reyataz)는 HIV 환자 치료를 위해 2003년에 1일 1회 승인된 최초의 프로테아제 억제제였습니다. 그것의 유리한 안전성 프로필, 만들기의 용이성 및 효과는 치료법을 널리 사용하게 했으며 첫 번째 라인을 권장합니다. Atazanavir는 유럽에서 순진한 환자에게 1일 1회 300 mg 용량과 리토나비르 100 mg 추가 용량으로, 치료 전 환자에게 100 mg 리토나비르와 함께 추가 용량으로 300 mg 용량 또는 두 가지 다른 항레트로바이러스 약물과 병용하여 추가 용량이 없는 400 mg 용량으로 권장됩니다.

경구 투여 후 atazanavir는 음식 섭취(Cmin에서 40% 증가)와 위 전위 수소(pH)에 따라 향상된 가변 생체이용률로 빠르게 흡수됩니다. Atazanavir는 혈장 단백질(86%)과 결합력이 높으며 주로 isoform 3A4(CYP3A4) 시토크롬 P450에 의해 대사됩니다. CYP3A4의 발현 및 기능의 개인 간 변동성으로 인해 환자 간에 atazanavir의 약동학에 큰 변동성이 있습니다. 리토나비르의 병용투여는 Cmin을 11.9배 증가시켰고 개인간 가변성을 감소시켰다. 리토나비르의 주요 효과는 아타자나비르의 간 청소율을 감소시키는 것입니다. 제거 반감기는 300mg과 100mg의 리토나비어를 투여했을 때 8.6시간입니다. 혈장 단백질 결합(PBA EC90)에 대해 조정된 아타자나비르의 90% 억제 농도는 14ng/ml이다. 1일 1회 100mg 리토나비어와 함께 300mg의 표준 용량을 복용했을 때, 항정 상태에서의 평균 최저 농도는 HIV 환자에서 526ng/ml 및 862ng/ml의 연구에 따른 것입니다. 잔류 치료 수준(Cmin)은 150ng/ml보다 커야 합니다. 잔류 혈장 농도와 바이러스학적 반응 사이의 관계는 나이브 환자 약동학 하위 연구 BMS 089에서 입증되었습니다.

억제제 atazanavir가 지질 지도에서 가장 잘 견디는 경우 프로테아제는 고빌리루빈혈증 및 신장결석증, 농도 의존적 ​​부작용과 같은 특정 부작용의 원인이 됩니다. 실제로, atazanavir는 UGT1A1에 의한 글루쿠로나이드 접합 빌리루빈을 억제하여 비결합 빌리루빈의 가역적 상승을 담당합니다. 환자가 쉽게 숨기지 못하는 이 효과는 치료 순응도를 방해할 수 있는 중요하고 성가신 부작용입니다. 이 고빌리루빈혈증은 농도 의존적이며, 빌리루빈 상승이 가장 흔한 3-4등급이며, atazanavir C min은 760ng/ml(연구에 따르면 600-850ng/ml)보다 큽니다.

강화된 atazanavir는 사용할 수 없지만 주의해야 합니다. 실제로, 순응도가 낮은 환자와 atazanavir를 방해할 수 있는 다른 약물을 복용하는 환자에서 실패 또는 바이러스 저항 돌연변이의 병력이 있는 환자에서 사용을 피해야 합니다. 리토나비어 없이 400mg 용량으로 약동학 연구를 한 결과 60%의 사례에서 예상 최소 농도인 150mg/l 미만의 농도가 나타났습니다. 또한, 테노포비르와 함께 부스트된 아타자나비르를 사용하지 않는 것은 거의 연구되지 않았으며 이 두 분자 사이의 상호작용을 감안할 때 약리학적 면밀한 모니터링이 필요합니다(테노포비르와 리토나비르가 없는 경우 아타자나비르 농도의 약 25% 감소). 마지막으로, INDUMA 연구에서는 이 전략에서 바이러스 반동이 없었습니다.

단일 요법 atazanavir는 이 전략 하에서 바이러스학적 실패를 보여주는 연구에 비추어 권장되지 않습니다.

II상 연구에서 2001년 CROI 회의에서 발표된 건강한 환자에서 atazanavir/r 200/100의 평가는 평균 Cmin 378 ng/ml(SD = 286 EC)를 보여주었습니다.

바이러스학적으로 atazanavir/r 200/100으로 전환한 태국 환자 14명을 대상으로 한 후향적 코호트 연구에서는 평균 추적 기간 68주(범위 12-165주) 동안 CV가 50 copies/ml 미만으로 유지되는 것으로 나타났습니다. 환자 중 5명은 atazanavir Cmin의 용량이 150ng/ml(평균 Cmin = 572ng/ml)보다 컸습니다. 지질 프로필은 개선되었지만 크게 개선되지는 않았습니다.

atazanavir/r 300/100에서 atazanavir/r 200/100 2 NRTI로 전환한 22명의 태국 환자에 대한 약동학 연구에서 최소 농도가 48.6% 감소하여 최소 치료 농도인 150ng/ml(평균 Cmin = 700ng/ml) 이상으로 유지되는 것으로 나타났습니다. ml EC = 470).

atazanavir/r 300/100 mg + 2 NRTI로 바이러스 억제(CV 50 copies/ml 미만)가 있는 이탈리아 환자 14명(백인 10명, 아프리카 4명)에서 실시한 사례 연구에서 atazanavir로 전환한 후 바이러스 효능이 유지되는 것으로 나타났습니다. / r 1년 평균 후속 조치에서 200/100. Atazanavir C min은 평균 C min 713ng/ml로 2명의 환자(바이러스 부하가 50 copies/ml 미만으로 유지됨)를 제외한 모든 환자에서 C min 이상이었습니다. 전환 후 빌리루빈이 감소했습니다.

최근에, 300/50mg, 200/50mg 및 200/100mg의 아타자나비르/r 용량에 대해 대다수의 백인 환자에서 약동학 시뮬레이션 연구를 수행하였다. 용량 감소 200/100 후 atazanavir의 최저 농도는 평균 520 ng/ml(EC = 448)였으며 모두 권장 Cmin 이상으로 유지되었습니다.

전체적으로 바이러스학적 평균 Cmin을 갖는 치료 경험이 있는 환자에서 atazanavir/r 200/100의 이 4가지 용량 감소 연구는 치료 Cmin보다 훨씬 높은 520~713ng/ml 사이였습니다.

atazanavir 용량 감소는 2주 후 혈청 빌리루빈 14.88μmol/l의 유의한 감소를 보였다.

이 테스트는 항레트로바이러스 요법의 전반적인 반사 최적화 범위 내에 있습니다.

약리학의 기존 데이터와 atazanavir / r 200/100 mg으로 전환한 환자의 이탈리아 및 태국 데이터가 거의 없다는 관점에서 ATALOW 연구는 atazanavir / r 200 / 100 mg의 저용량이 감지할 수 없는 바이러스 부하를 유지할 수 있다고 가정합니다. 바이러스학적으로 성공한 치료 경험이 있는 환자에서.

atazanavir / r 200/100 mg + 용량 감소의 예상 이점은 다음과 같습니다.

• 특히 빌리루빈 측면에서 더 나은 내성
• NRTI와 함께 테노포비르를 사용할 가능성이 있는 강화된 아타자나비르를 사용하지 않는 보다 강력한 전략.
• 하루에 한 번 복용하는 동일한 단순성
• 비용 절감(환자당 연간 2,730유로 감소).