Tutkimus, jossa arvioidaan pienennetyn atatsanaviiriannoksen tehoa HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla (ATALOW)

Proteaasi-inhibiittorit (PI:t) ovat avainhoitoja nykyisessä hoitostrategiassa. Niillä on tärkeitä ominaisuuksia, kuten niiden antiviraalinen teho ja korkea geneettinen este.

Niiden pitkäaikaiseen käyttöön liittyy kuitenkin maha-suolikanavan sivuvaikutuksia, aineenvaihduntahäiriöitä (lipidi-, hiilihydraatti-, lipohypertrofia) ja sydän- ja verisuonisairauksia, munuaisten ja luuston sairauksia. IP-annosten pienentäminen vähentäisi tätä pääasiassa pitoisuudesta riippuvaa toksisuutta.

Atatsanaviiri (Reyataz) oli ensimmäinen kerran päivässä käytettävä proteaasi-inhibiittori, joka hyväksyttiin vuonna 2003 HIV-potilaiden hoitoon. Sen suotuisa turvallisuusprofiili, valmistuksen helppous ja tehokkuus ovat tehneet hoidosta laajalti käytetyn ja suositellun ensilinjan. Atatsanaviiria suositellaan Euroopassa aiemmin hoitamattomille potilaille 300 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa tehostettuna 100 mg:lla ritonaviiria ja esihoitoa saaneelle potilaalle 300 mg:lla tehostettuna 100 mg:lla ritonaviiria tai 400 mg:n annoksella ilman tehostetta yhdistelmänä kahden muun antiretroviraalisen lääkkeen kanssa.

Oraalisen annon jälkeen atatsanaviiri imeytyy nopeasti, ja sen biologinen hyötyosuus paranee ruokailun yhteydessä (Cmin:n nousu 40 %) ja riippuu mahalaukun vetypotentiaalista (pH). Atatsanaviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (86 %), ja se metaboloituu suurelta osin isoformin 3A4 (CYP3A4) sytokromi P450 kautta. Atatsanaviirin farmakokinetiikka vaihtelee suuresti potilaiden välillä, koska CYP3A4:n ilmentyminen ja toiminta vaihtelevat yksilöiden välillä. Ritonaviirin samanaikainen käyttö suureni 11,9-kertaiseksi Cmin:iin ja vähentää yksilöiden välistä vaihtelua. Ritonaviirin tärkein vaikutus on atatsanaviirin maksapuhdistuman vähentäminen. Sen eliminaation puoliintumisaika on 8,6 tuntia, kun sitä annetaan 300 mg annoksella 100 mg ritonaviiria. Atatsanaviirin 90 % estävä pitoisuus plasman proteiineihin sitoutumiseen (PBA EC90) sovitettuna on 14 ng/ml. Tavallisella 300 mg:n annoksella, joka otetaan 100 mg:n ritonaviirin kanssa kerran vuorokaudessa, vakaan tilan keskimääräinen alin pitoisuus on tutkimusten mukaan 526 ng/ml ja 862 ng/ml HIV-potilailla. Terapeuttisten jäännöstasojen (Cmin) on oltava yli 150 ng/ml. Plasman jäännöspitoisuuksien ja virologisen vasteen välinen suhde osoitettiin potilaan farmakokineettisessä alatutkimuksessa BMS 089.

Jos inhibiittori on lipidikartan perusteella parhaiten siedetty, atatsanaviiri on vastuussa spesifisistä sivuvaikutuksista, kuten hyperbilirubinemiasta ja munuaiskivitautista, pitoisuudesta riippuvaisista sivuvaikutuksista. Itse asiassa atatsanaviiri on vastuussa konjugoimattoman bilirubiinin palautuvasta noususta, mikä estää UGT1A1:n aiheuttamaa glukuronidikonjugaatiobilirubiinia. Tämä vaikutus, jota potilas ei helposti peitä, on tärkeä ja ärsyttävä sivuvaikutus, joka voi häiritä hoidon noudattamista. Tämä hyperbilirubinemia on pitoisuudesta riippuvainen, ja kohonnut bilirubiini on yleisin asteen 3-4, atatsanaviirin C min on yli 760 ng/ml (600-850 ng/ml tutkimusten mukaan).

Tehostettua atatsanaviiria ei saa käyttää, mutta varovaisuutta on noudatettava. Sen käyttöä tulee todellakin välttää potilailla, joilla on ollut epäonnistuminen tai virologisia resistenssimutaatioita potilaalla, jonka hoitoon sitoutuminen on huono, ja potilailla, jotka käyttävät muita lääkkeitä, jotka voivat häiritä atatsanaviiria. Farmakokineettiset tutkimukset 400 mg:n annoksella ilman ritonaviiria osoittivat pitoisuuden alle odotetun vähimmäispitoisuuden 150 mg/l 60 %:ssa tapauksista. Lisäksi tehostetun atatsanaviirin käyttöä tenofoviirin kanssa on tutkittu vähän, ja se vaatii tarkkaa farmakologista seurantaa, kun otetaan huomioon näiden kahden molekyylin välinen vuorovaikutus (atatsanaviirin pitoisuuden väheneminen noin 25 %, kun atatsanaviiria ei käytetä yhdessä tenofoviirin kanssa). Lopuksi, INDUMA-tutkimuksessa tässä strategiassa ei havaittu virologisia reboundeja.

Atatsanaviirin monoterapiaa ei suositella, kun otetaan huomioon tutkimukset, jotka osoittavat virologisia epäonnistumisia tällä strategialla.

Atatsanaviirin / r 200/100:n arviointi terveellä potilaalla, joka esitettiin CROI-kokouksessa vuonna 2001 faasin II tutkimuksissa, osoitti keskimääräiseksi Cmin:ksi 378 ng/ml (SD = 286 EC).

Retrospektiivinen kohorttitutkimus 14 thaimaalaisella potilaalla, joiden virologinen menestys siirtyi atatsanaviiriin / r 200/100, osoitti, että CV pysyi alle 50 kopiossa/ml 68 viikon mediaaniseurannan aikana (vaihteluväli 12-165 viikkoa). Viidellä potilaista oli atatsanaviirin annos Cmin oli yli 150 ng/ml (keskimääräinen Cmin = 572 ng/ml). Lipidiprofiili parani, mutta ei merkittävästi.

Farmakokineettinen tutkimus, jossa 22 thaimaalaista potilasta sai atatsanaviiria / r 300/100 ja vaihdettiin atatsanaviiri / r 200/100 2 NRTI-lääkkeisiin, osoitti, että vähimmäispitoisuudet pienenivät 48,6 %:lla, ja ne ylittivät terapeuttisen vähimmäispitoisuuden 150 ng/ml (keskimääräinen Cmin = 700 ng / ml EC = 470).

Tapaustutkimus, joka tehtiin 14 italialaiselle potilaalle (10 valkoihoista ja 4 afrikkalaista alkuperää), joilla oli virologinen suppressio (CV alle 50 kopiota/ml) atatsanaviiri/r 300/100 mg + 2 NRTI:llä, osoitti viruksen tehon säilyvän atatsanaviiriin siirtymisen jälkeen. / r 200/100 yhden vuoden keskimääräisellä seurannalla. Atatsanaviirin C min oli yli Cmin kaikilla paitsi kahdella potilaalla (jonka viruskuorma pysyi alle 50 kopiota/ml), keskimääräisen Cmin:n ollessa 713 ng/ml. Bilirubiini laski vaihdon jälkeen.

Äskettäin tehtiin farmakokineettinen simulaatiotutkimus suurimmalle osalle valkoihoisista potilaista atatsanaviiri/r-annoksilla 300/50 mg, 200/50 mg ja 200/100 mg. Alhaisimmat atatsanaviiripitoisuudet annoksen pienentämisen jälkeen 200/100 olivat keskimäärin 520 ng/ml (EC = 448) ja kaikki pysyivät suositellun Cmin:n yläpuolella.

Kaiken kaikkiaan nämä neljä annoksen pienennystutkimusta atatsanaviiri/r 200/100 aiemmin hoidetuilla potilailla, joiden virologinen keskimääräinen Cmin oli välillä 520-713 ng/ml, selvästi terapeuttisen Cmin:n yläpuolella.

Atatsanaviiriannoksen pienentäminen osoitti seerumin bilirubiinin merkittävän laskun 14,88 μmol/l 2 viikon jälkeen.

Tämä testi kuuluu antiretroviraalisen hoidon kokonaisheijastuksen optimointiin.

Ottaen huomioon olemassa olevat farmakologiatiedot ja harvat tiedot italialaisista ja thaimaalaisista potilaista, jotka ovat siirtyneet atatsanaviiri / r 200/100 mg -annokseen, ATALOW-tutkimuksessa oletetaan, että pienempi atatsanaviiriannos / r 200 / 100 mg pystyy ylläpitämään havaitsemattoman viruskuorman. virologisesti menestyneillä potilailla.

Atatsanaviirin / r 200/100 mg + annoksen pienentämisen odotetut hyödyt olisivat:

• Parempi sietokyky erityisesti bilirubiinin suhteen
• Vahvempi strategia kuin ilman tehostettua atatsanaviiria ja mahdollisuus käyttää tenofoviiria NRTI-yhdistelmänä.
• Sama yksinkertaisuus ottaa kerran päivässä
• Kustannukset pienenevät (2 730 euroa vähemmän per potilas vuodessa).