Исследование по оценке эффективности сниженной дозы атазанавира у ВИЧ-1-инфицированных пациентов (ATALOW)

Ингибиторы протеазы (ИП) являются ключевыми препаратами в современной терапевтической стратегии. Они обладают основными качествами, такими как противовирусная активность и высокий генетический барьер.

Однако их длительное применение связано с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушениями обмена веществ (липидный, углеводный, липогипертрофия) и сопутствующими сердечно-сосудистыми, почечными и костными заболеваниями. Снижение внутрибрюшинных доз уменьшит эту преимущественно зависящую от концентрации токсичность.

Атазанавир (Реатаз) был первым ингибитором протеазы, одобренным для приема внутрь один раз в 2003 г. для лечения пациентов с ВИЧ. Его благоприятный профиль безопасности, простота изготовления и эффективность сделали лечение широко используемым и рекомендованным в качестве первой линии. Атазанавир рекомендуется в Европе для пациентов, ранее не получавших лечение, в дозе 300 мг один раз в день, усиленной ритонавиром 100 мг, и у пациентов, ранее получавших лечение, в дозе 300 мг, усиленной ритонавиром 100 мг, или в дозе 400 мг без усиления ритонавиром в комбинации с двумя другими антиретровирусными препаратами.

После перорального приема атазанавир быстро всасывается с улучшенной переменной биодоступностью при приеме пищи (увеличение Cmin на 40%) и зависит от желудочного потенциала водорода (pH). Атазанавир в высокой степени связывается с белками плазмы (86%) и в значительной степени метаболизируется изоформой 3A4 (CYP3A4) цитохрома P450. Существует большая вариабельность фармакокинетики атазанавира у разных пациентов из-за индивидуальной вариабельности экспрессии и функции CYP3A4. Совместное введение ритонавира увеличивает Cmin в 11,9 раз и снижает межиндивидуальную вариабельность. Основным эффектом ритонавира является снижение печеночного клиренса атазанавира. Период полувыведения составляет 8,6 часа при приеме 300 мг со 100 мг ритонавира. 90% ингибирующая концентрация атазанавира с поправкой на связывание с белками плазмы (PBA EC90) составляет 14 нг/мл. При стандартной дозе 300 мг, принимаемой вместе со 100 мг ритонавира один раз в сутки, средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии составляет, согласно исследованиям, от 526 нг/мл до 862 нг/мл у пациентов с ВИЧ. Остаточные терапевтические уровни (Cmin) должны быть выше 150 нг/мл. Взаимосвязь между остаточными концентрациями в плазме и вирусологическим ответом была продемонстрирована в субисследовании фармакокинетики наивных пациентов BMS 089.

Если ингибитор атазанавир лучше всего переносится по липидной карте, то протеазы ответственны за специфические побочные эффекты, такие как гипербилирубинемия и нефролитиаз, зависящие от концентрации побочные эффекты. Действительно, атазанавир ответственен за обратимое повышение уровня неконъюгированного билирубина, ингибируя глюкуронидную конъюгацию билирубина с помощью UGT1A1. Этот эффект, который пациенту нелегко скрыть, является важным и раздражающим побочным эффектом, который может мешать приверженности лечению. Эта гипербилирубинемия является концентрационно-зависимой, при этом повышенный билирубин чаще всего встречается 3-4 степени, C min атазанавира превышает 760 нг/мл (от 600 до 850 нг/мл по данным исследований).

Нельзя использовать усиленный атазанавир, но с осторожностью. Действительно, его следует избегать у пациентов с неэффективностью лечения или мутациями вирусологической резистентности в анамнезе у пациентов с плохой приверженностью лечению и у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут влиять на атазанавира. Фармакокинетические исследования в дозе 400 мг без ритонавира показали концентрацию ниже ожидаемой минимальной концентрации 150 мг/л в 60% случаев. Кроме того, применение неусиленного атазанавира с тенофовиром мало изучено и требует тщательного фармакологического контроля, учитывая взаимодействие между этими двумя молекулами (снижение концентрации атазанавира примерно на 25% при отсутствии ритонавира в комбинации с тенофовиром). Наконец, в исследовании INDUMA при этой стратегии не наблюдалось вирусологического отскока.

Монотерапия атазанавиром не рекомендуется в свете исследований, показывающих вирусологическую неудачу этой стратегии.

Оценка атазанавира в/в 200/100 у здоровых пациентов, представленная на заседании CROI в 2001 г. в исследованиях фазы II, показала среднюю Cmin 378 нг/мл (SD = 286 EC).

Ретроспективное когортное исследование у 14 тайских пациентов с вирусологическим успехом при переходе на атазанавир в/в 200/100 показало сохранение КВ менее 50 копий/мл в течение медианы наблюдения 68 недель (диапазон 12-165 недель). У пяти пациентов доза атазанавира Cmin была больше 150 нг/мл (среднее значение Cmin = 572 нг/мл). Липидный профиль улучшился, но незначительно.

Фармакокинетическое исследование 22 пациентов из Таиланда, принимавших атазанавир в/р 300/100 при переходе на атазанавир в/р 200/100 2 НИОТ, показало снижение минимальных концентраций на 48,6%, оставаясь выше минимальной терапевтической концентрации 150 нг/мл (среднее значение Cmin = 700 нг/мл). мл ЕС = 470).

Тематическое исследование, проведенное у 14 итальянских пациентов (10 европеоидов и 4 африканца) с вирусологической супрессией (CV ниже 50 копий/мл) при применении атазанавира в/р 300/100 мг + 2 НИОТ, показало сохранение вирусной эффективности после перехода на атазанавир / r 200/100 при среднем последующем наблюдении в течение 1 года. Cmin атазанавира была выше Cmin у всех, кроме 2 пациентов (у которых вирусная нагрузка оставалась ниже 50 копий/мл), при среднем значении Cmin 713 нг/мл. Билирубин снизился после переключения.

Недавно было проведено исследование фармакокинетического моделирования у большинства пациентов европеоидной расы для атазанавира/р в дозах 300/50 мг, 200/50 мг и 200/100 мг. Самые низкие концентрации атазанавира после снижения дозы 200/100 составили в среднем 520 нг/мл (EC = 448) и у всех оставались выше рекомендуемой Cmin.

В общей сложности эти четыре исследования по снижению дозы атазанавира/р 200/100 у пациентов, получавших лечение, со средней вирусологической Cmin составляли от 520 до 713 нг/мл, что значительно превышало терапевтическую Cmin.

Снижение дозы атазанавира показало значительное снижение билирубина сыворотки 14,88 мкмоль/л через 2 недели.

Этот тест находится в рамках общей оптимизации антиретровирусной терапии.

Принимая во внимание существующие данные фармакологии и немногочисленные итальянские и тайские данные о пациентах, переведенных на атазанавира/р 200/100 мг, исследование ATALOW выдвигает гипотезу о том, что более низкая доза атазанавира/р 200/100 мг способна поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку. у ранее леченных пациентов с вирусологическим успехом.

Ожидаемые преимущества от снижения дозы атазанавира в/в 200/100 мг+ будут следующими:

• Лучшая переносимость, особенно в отношении билирубина
• Более надежная стратегия, чем использование усиленного атазанавира с возможностью использования тенофовира в комбинации с НИОТ.
• Та же простота, принимая один раз в день
• Снижение затрат (на 2730 евро меньше на пациента в год).