Studie som utvärderar effekten av en reducerad dos atazanavir hos HIV-1-infekterade patienter (ATALOW)

Proteashämmare (PI) är nyckelbehandlingar i den nuvarande terapeutiska strategin. De har stora egenskaper som deras antivirala styrka och höga genetiska barriär.

Men deras långvariga användning är förknippad med gastrointestinala biverkningar, metabola störningar (lipider, kolhydrater, lipohypertrofi) och kardiovaskulära komorbiditeter, njurar och ben. Minskningen av IP-doser skulle minska denna övervägande koncentrationsberoende toxicitet.

Atazanavir (Reyataz) var den första proteashämmaren en gång dagligen som godkändes 2003 för behandling av HIV-patienter. Dess gynnsamma säkerhetsprofil, enkla tillverkning och effektivitet har gjort behandlingen allmänt använd och rekommenderad första linjen. Atazanavir rekommenderas i Europa till naiva patienter med dosen 300 mg en gång dagligen boostad med ritonavir 100 mg och till den förbehandlade patienten med 300 mg boostad med 100 mg ritonavir eller en dos på 400 mg utan förstärkning i kombination med två andra antiretrovirala läkemedel.

Efter oral administrering absorberas atazanavir snabbt med förbättrad varierande biotillgänglighet med födointag (40 % ökning av Cmin) och beroende på gastrisk potential för väte (pH). Atazanavir är starkt bundet till plasmaproteiner (86%) och metaboliseras till stor del av isoformen 3A4 (CYP3A4) cytokrom P450. Det finns stor variation i farmakokinetiken för atazanavir mellan patienter på grund av interindividuell variation i uttrycket och funktionen av CYP3A4. Samtidig administrering av ritonavir ökade 11,9 gånger Cmin och minskar den interindividuella variabiliteten. Den huvudsakliga effekten av ritonavir är att minska leverclearance av atazanavir. Dess halveringstid för eliminering är 8,6 timmar vid administrering i 300 mg med 100 mg ritonavir. 90 % hämmande koncentration av atazanavir justerad till plasmaproteinbindningen (PBA EC90) är 14 ng/ml. Vid standarddosen 300 mg som tas med 100 mg ritonavir en gång dagligen, är den genomsnittliga dalkoncentrationen vid steady state enligt forskning från 526 ng/ml och 862 ng/ml hos HIV-patienter. Resterande terapeutiska nivåer (Cmin) måste vara högre än 150 ng/ml. Sambandet mellan de kvarvarande plasmakoncentrationerna och det virologiska svaret visades i den naiva patientfarmakokinetiska substudien BMS 089.

Om hämmaren atazanavir tolereras bäst på lipidkarta är proteas ansvarigt för specifika biverkningar som hyperbilirubinemi och nefrolitiasis, koncentrationsberoende biverkningar. Faktum är att atazanavir är ansvarigt för en reversibel höjning av okonjugerat bilirubin, vilket hämmar glukuronidkonjugationsbilirubin av UGT1A1. Denna effekt, som inte lätt kan döljas av patienten, är en viktig och irriterande biverkning som kan störa behandlingens följsamhet. Denna hyperbilirubinemi är koncentrationsberoende, med förhöjt bilirubin vanligast grad 3-4, atazanavir C min är större än 760 ng/ml (600 till 850 ng/ml enligt studier).

Inget boostat atazanavir får användas men med försiktighet. Dess användning bör faktiskt undvikas hos patienter med en historia av misslyckande eller virologiska resistensmutationer hos en patient med dålig vidhäftning och hos patienter som tar andra läkemedel som kan störa atazanavir. Farmakokinetiska studier vid en dos på 400 mg utan ritonavir visade en koncentration under den förväntade lägsta koncentrationen på 150 mg/l i 60 % av fallen. Dessutom har användningen av ingen boostad atazanavir med tenofovir studerats lite och kräver noggrann farmakologisk övervakning med tanke på interaktionen mellan dessa två molekyler (minskning med cirka 25 % av koncentrationen av atazanavir utan ritonavir i kombination med tenofovir. Slutligen, i INDUMA-studien, fanns det inga virologiska rekyler i denna strategi.

Monoterapi med atazanavir rekommenderas inte mot bakgrund av studier som visar virologiska misslyckanden enligt denna strategi.

Utvärderingen av atazanavir/r 200/100 hos friska patienter som presenterades vid CROI-mötet 2001 i fas II-studier visade en genomsnittlig Cmin 378 ng/ml (SD = 286 EC).

En retrospektiv kohortstudie på 14 thailändska patienter med virologisk framgång i byte till atazanavir/r 200/100 visade bibehållande av ett CV mindre än 50 kopior/ml under en medianuppföljning på 68 veckor (intervall 12-165 veckor). Fem av patienterna hade en dos av atazanavir. Cmin hade mer än 150 ng/ml (genomsnittlig Cmin = 572 ng/ml). Lipidprofilen förbättrades men inte signifikant.

En farmakokinetisk studie av 22 thailändska patienter på atazanavir / r 300/100 som bytte till atazanavir / r 200/100 2 NRTI visade att minimikoncentrationer minskade med 48,6 % kvarstående över den minsta terapeutiska koncentrationen på 150 ng / ml (medelvärde Cmin ng / 700 ng ml EC = 470).

En fallstudie utförd på 14 italienska patienter (10 kaukasiska och 4 av afrikanskt ursprung) med virologisk suppression (CV under 50 kopior/ml) med atazanavir/r 300/100 mg + 2 NRTI visade en bibehållande av viral effekt efter bytet till atazanavir / r 200/100 på en 1 års genomsnittlig uppföljning. Atazanavir C min var över Cmin för alla utom 2 patienter (vars virusmängd förblev under 50 kopior/ml), med ett genomsnittligt Cmin 713ng/ml. Bilirubin minskade efter bytet.

Nyligen utfördes en farmakokinetisk simuleringsstudie på en majoritet av kaukasiska patienter för atazanavir/r-doser på 300/50 mg, 200/50 mg och 200/100 mg. De lägsta koncentrationerna av atazanavir efter dosreduktion 200/100 var i genomsnitt 520 ng/ml (EC = 448) och alla förblev över den rekommenderade Cmin.

Totalt låg dessa fyra dosreduktionsstudier av atazanavir/r 200/100 hos behandlingserfarna patienter med virologiskt genomsnittligt Cmin mellan 520 och 713 ng/ml, långt över den terapeutiska Cmin.

Minskningen av atazanavirdosen visade en signifikant minskning av serumbilirubin 14,88 μmol/l efter 2 veckor.

Detta test ligger inom den övergripande reflektionsoptimeringen av antiretroviral terapi.

Med tanke på befintliga data från farmakologi och få data från italienska och thailändska patienter som bytte patienter till atazanavir/r 200/100 mg, antar ATALOW-studien att en lägre dos av atazanavir/r 200/100 mg kan upprätthålla en odetekterbar virusmängd hos behandlingserfarna patienter med virologisk framgång.

De förväntade fördelarna med minskningen av dosen atazanavir/r 200/100 mg + skulle vara:

• En bättre tolerans speciellt när det gäller bilirubin
• En mer robust strategi än att använda ingen boostat atazanavir med möjlighet att använda tenofovir i kombination med NRTI.
• Samma enkelhet tar en gång om dagen
• Minskade kostnader (2 730 euro mindre per patient och år).