COLA: LAM および TSC における COX-2 阻害のパイロット臨床試験 (COLA)

背景: リンパ管平滑筋腫症 (LAM) は、嚢胞性肺の破壊、腎血管筋脂肪腫 (AML)、および軸リンパ管と他の複数の臓器および表面内での LAM 細胞増殖によって特徴付けられます。 LAM は、散発的に発生することも、結節性硬化症複合体 (TSC) と関連して発生することもあります。 mTORC1 阻害剤であるシロリムス (ラパマイシン) は、TSC 患者と散発性 LAM 患者の両方で、肺機能の低下を安定させ、血管筋脂肪腫の腫瘍サイズを縮小することが示されています。 しかし、ラパマイシン療法の中止は、肺機能の再発性低下と血管筋脂肪腫の再成長をもたらし、その有益な効果を維持するには継続的な使用が必要になる可能性があることを示唆しています. 最近、研究者らは、シクロオキシゲナーゼ (COX) 機能が、LAM 患者由来の血管筋脂肪腫細胞株を含む、TSC2 を欠く細胞で変化していることを発見しました。 COX-2 レベルが上昇し、プロスタグランジン代謝物レベルが上昇し、COX-2 阻害剤による治療は、2 つの異なる Tsc マウス モデル (1 つは天然腫瘍、もう 1 つは異種移植モデル) の腫瘍サイズの縮小に効果的です。 さらに、ラパマイシンは、COX-2 発現またはプロスタグランジン代謝産物のこれらの違いには影響しません。

目的/仮説: 私たちの前臨床研究は、セレコキシブ (COX-2 特異的阻害剤) が Tsc モデルの TSC2 欠損腫瘍のサイズを縮小することを示しています。 したがって、研究者は、LAM患者におけるセレコキシブの安全性と忍容性をテストするために、このパイロット臨床試験を提案し、複数のアプローチを使用して潜在的な利点を予備的に評価します.

具体的な目的: このパイロット試験の主要評価項目は、現在シロリムスを使用していない軽度から中等度の LAM 患者を対象に、セレコキシブによる治療の安全性と忍容性をテストすることです。また、以下を使用してこの治療の潜在的な利点を評価する: 1. スパイロメトリー、2. 血管筋脂肪腫のサイズの MRI 測定、3. セントジョージ呼吸器アンケート、4. VEGF-D 血清レベル。 研究者は、呼気濃縮プロスタグランジン代謝物を評価して、セレコキシブの効果を確認します。 研究者はまた、次世代シーケンシングにより、応答を評価するためのLAMの新規バイオマーカー、TSC2変異循環LAM細胞の数の定量的測定を開発します。

研究デザイン：研究者はパイロット臨床試験を実施し、LAM患者に対する単剤としてのセレコキシブ療法の安全性と忍容性を調査します。 エベロリムスまたはラパマイシンを服用していないLAM被験者は、セレコキシブで200mg PO QDで6か月間治療されます。 彼らは、呼吸機能と血管筋脂肪腫のサイズについて監視されます。 6ヶ月の期間の終わりに、セレコキシブは中止され、被験者はさらに6ヶ月間監視されます.

臨床効果: シロリムスは、LAM および TSC-LAM 患者の腫瘍サイズを縮小し、肺機能を安定させることが示されている唯一の医学療法です。 シロリムスには明らかな利点がありますが、MILES 試験の結果は、シロリムスを中止すると肺機能の低下率が再開したため、何らかの形での継続的な治療が必要であることを示唆しています。 研究者らは、セレコキシブがこの試験で最小限の毒性で利益を示し、軽度から中等度のLAM患者の長期予防/予防治療のための代替アプローチを提供することを望んでいます. 私たちの研究には、散発性LAMよりもゆっくりと進行することが多いTSC LAMの患者が含まれます。したがって、セレコキシブによる長期治療は、TSC LAM集団において特に有益である可能性があります。 さらに、研究者は、この試験の一環として循環 LAM 細胞レベルの定量的測定を開発します。